基因疗法是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，以达到治疗的目的。基因疗法是近几年新兴的癌症疗法，前景可观。萎缩侧索硬化症，又名渐冻症。美国在渐冻症领域的研究较为深入，近期美国研究发现了渐冻症新疗法，通过基因疗法能够有效改善患者功能和肺活量。
1993年，麻省大学医学院(UMMS)的研究团队发现了初个与家族性ALS相关的基因——SOD1(超氧化物歧化酶1)。在所有ALS病例中，只有一成是家族性的，其中五分之一是由于SOD1基因突变所导致的。
目前ALS主要的治疗方式包括药物和支持治疗。目前已上市的药物仅能延缓病情进展，还没有能够治好ALS的药物。迄今为止，共有4款药物获得美国FDA批准治疗ALS，其中3款为不同剂型的利鲁唑产品：Exservan(利鲁唑口腔膜剂)、Rilutek(利鲁唑片剂)、Tiglutik(利鲁唑混悬剂)、Radicava(edaravone，依达拉奉静脉注射液)。
尽管现有的治疗手段并不能治好ALS，但科学家们仍然在积极探索有关ALS的基因治疗方法。近日在《新英格兰医学杂志》(NEJM)新发表的2项针对SOD1基因突变介导的ALS的治疗方法，标志着ALS个性化治疗的新开始。麻省总医院Healey中心的研究人员都参与了这两项重要研究。
研究一：新药物显示出治疗遗传性ALS的潜力
在一项1/2期临床试验中，研究人员发现试验药物tofersen能够降低SOD1-ALS患者体内致病蛋白SOD1的水平。同时，接受tofersen治疗的患者脑脊液中的神经丝浓度也降低了， 患者功能量表评分下降更慢，这间接表明药物减少了神经变性。此外研究人员还发现该药通常耐受性良好。该研究结果于7月9日发表在《新英格兰医学杂志》上。目前已启动了一项3期临床试验，以进一步评估tofersen的安全性和有效性。
Tofersen是一种反义寡核苷酸，它是一种基于DNA的分子，会干扰构建蛋白质的遗传指令。该分子旨在阻止SOD1蛋白的产生。在对具有SOD1突变的小鼠进行的早期研究中，当用寡核苷酸治疗时，它们的寿命更长，神经肌肉损伤的迹象也更少。
研究二：新型沉默基因治疗方法，能有效抑制SOD1水平
这项研究由麻省大学医学院(UMMS)、麻省总医院(MGH)和哈佛医学院组成的研究团队开展。研究人员将一种腺相关病毒(AVV)注入两名参与研究的患者脊髓液中。这种腺相关病毒可以编码靶向SOD1的microRNA。microRNA可以破坏基因的RNA模板，阻止细胞将RNA进一步翻译为蛋白质。
当注入脊髓时，腺相关病毒能够将其靶向SOD1的microRNA传遍整个脊髓。一旦被传递，microRNA就会减少脊髓组织中SOD1蛋白的产生。
这种新型的沉默基因方法，相当有效地抑制了ALS基因SOD1的水平。该计划的下一步将是在安慰剂对照试验中测试第二代临床候选药物的临床疗效。
SOD1基因的180多种不同突变都与ALS相关。研究人员确定了这些突变的DNA序列的共性，使研究团队能够使用针对几乎所有不同SOD1突变的RNA序列进行开发。
本次试验中，一名家族性肌萎缩性侧索硬化症(FALS)患者和一名SOD1基因突变的ALS患者接受了单次鞘内注射腺相关病毒治疗。在患者1中，检查分析显示脊髓组织中SOD1水平低于未经治疗的SOD1介导的ALS患者和健康对照组的相应水平。患者1的脑脊液中SOD1水平短暂略低，但患者2不受影响。
患者1在输注后发生脑膜神经根炎;患者2接受了免疫抑制药物预处理，未出现这种并发症。患者1的右腿力量有短暂改善，在整个病程中，这一指标相对稳定，但肺活量没有变化。患者2在12个月的时间内，ALS功能和肺活量的综合评估得分稳定。该研究表明鞘内注射microRNA可作为一种治疗SOD1介导的ALS的潜在方法。
这项研究进展不断开启渐冻症的治疗新篇章，让某些形式的渐冻症能够得到有效治疗。渐冻症的治疗是一个较为长期的过程，在治疗过程中保障患者生理功能至关重要。基因疗法或能够让患者减轻症状，正常的生活工作。国内治疗渐冻症的基因疗法尚不成熟，患者可以考虑去美国等国家接受更先进的疗法。
参考文献：
https://medicine.wustl.edu/news/experimental-drug-shows-early-promise-against-inherited-form-of-als-trial-results-indicate/
https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/new-england-journal-medicine-publishes-final-results-phase-12
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2003715
https://www.umassmed.edu/news/news-archives/2020/07/silencing-of-an-als-gene-safely-delivered-to-patients-in-umass-medical-school-study/
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2005056
