然而，3岁后Mila走路的步态奇怪，她的脚向内弯曲。
她的母亲Julia说：“我们给她做了检查，医生告诉我们那是正常的，长大后就会好了。”
但更糟糕的情况还在后头。“大约4岁时，我们注意到Mila会把她的脸压在她正在读的书上，”Julia说。
Mila开始频繁地在游乐场绊倒、跌倒、撞到头，因为她没有注意到视线边缘的东西。当Mila看她喜欢的电影《冰雪奇缘》时，她的视线从电视屏幕移开，视力丧失让她变得非常痛苦。她的父亲Alek用灯照射她的眼睛时，几乎看不到她的反应。
Alek说：“就在她六岁生日之前，很明显她的病很严重而且进展了。因为看不见，她不能自己走路，所以我们开始拉着她，这样她就可以在别人的帮助下走路了。”
接下来，Mila的语言功能也在消失了。
Julia说：“她说话从流利，到只言片语，再到只会说三个、两个、甚至一个单词。最终，她只会说一个单词——‘妈妈’。”
好好珍惜和Mila在一起的时间
6岁时，Mila父母看到她的视力、走路和说话能力急剧下降，带她去了当地医院的急诊科。
Mila在医院住了一周。医生诊断她患有贝敦氏症，这是一种罕见的进行性遗传疾病，影响大脑和神经系统。贝敦氏症患儿最终会失去独立沟通和活动的能力，变得反应迟钝，往往在十几岁之前就死亡。
“几乎每个和我交谈过的医生都说，‘充分利用和Mila在一起的时间，因为现在真的没有希望了，’”Julia说。“我删掉了脑海中所有关于Mila成长、交男朋友、上大学或工作的画面。这对我来说太痛苦了。”
我们要解决这个问题
尽管她的临床诊断确定，但Mila的基因诊断仍不完整。
贝敦氏病是隐性遗传的，所以它需要有两个突变。其中一种突变遗传自Alek，很容易在CLN7基因中找到。但是第二个突变可能来自Julia，无法通过标准的基因测试找到。
他们已经没有其它测试选择，但对于Mila的症状只有一半的解释。
时间非常关键。Julia和Alek不仅关心Mila，也关心她3岁的弟弟Azlan。他也会得贝顿氏症吗?
Julia的一个朋友在Facebook上加入了一个医师妈妈小组，并转发了Julia在社交媒体上的一份请愿书：有人能对Mila的整个基因组进行测序，以快速发现隐藏的突变吗？
这篇帖子被转发给了波士顿的一名内科医生Cindy Lien，她把帖子给丈夫Timothy Yu博士看。Yu博士是波士顿儿童医院遗传与基因组学科的神经科医生，他有一个研究实验室，在全基因组测序方面拥有丰富的经验，还研发出一些方法来发现大多数临床实验室无法发现的异常突变。
“第二天，Yu博士联系我说：‘你能给我寄一份你女儿的血样吗？我们会努力的。’”Julia说。
发现Mila的突变
当时是2017年1月。到2月时，Yu博士的团队已经获得了全基因组测序(WGS)的结果。WGS涵盖了一个人的全部DNA序列——完整的遗传指令集。这包括大多数临床测试都没有涉及到的“非编码”片段，这些片段负责基因的强表达和蛋白质的组装。
科学家们才刚刚开始了解这些非编码DNA区域——有些人称之为基因组的“暗物质”。
Yu博士和同事在一个非编码区发现了Mila的第二个突变。一段不正常的遗传密码跳进了Mila的基因组，进入了嵌入CLN7基因中的一段非编码DNA。结果，Mila的细胞误读了遗传指令，产生了一个被截短的无功能的蛋白质。
Julia说：“Yu博士打电话给我们说，我们已经找到了突变。这是非常不寻常的。他接着说，我们已经有了如何帮助Mila的想法。”
设计一个治疗方案
Yu博士不能保证治愈，甚至不能保证改善Mila的病情，但她的突变被证明有可能修复。
Yu博士认为，他的团队可以设计出一种名为“反义寡核苷酸”(ASO)的人工遗传密码，来抑制扰乱CLN7的那部分异常遗传密码。如果成功，这将使基因能正确地重组，使Mila的细胞能够正常复制该蛋白质，还有望恢复正常功能。
没有这种蛋白质，Mila的细胞会逐渐死亡。但是通过治疗，也许可以避免进一步的损失。
为了测试这个想法，Yu博士的实验室设计了几种针对Mila突变的寡核苷酸，并将它们添加到培养皿的细胞中。最终，他们想出了一个看起来很有希望的名字，并将其命名为milasen。
2017年秋，Yu博士的实验室证明milasen修复了Mila细胞中CLN7蛋白的组装。
随后，他们与西北大学合作证明，这种方法恢复了她的溶酶体（lysosomes）的健康功能。溶酶体是细胞用来回收废物的“垃圾桶”。在贝顿氏症中，溶酶体不起作用，堵塞，并开始溢出。细胞产生越来越多的溶酶体，但溶酶体也会填满。
“最终，细胞不堪重负，不再发挥作用，最终死亡，”Yu博士说。“当我们将我们的药物注入Mila的细胞时，溶酶体的数量减少了，可以说，垃圾的溢出量也减少了。”
一次尝试
现在正是波士顿儿童医院Yu博士和同事们做决定的时候了：Mila是否有机会从milasen中获益，还是帮助她已经太晚了？
2017年10月，Mila快7岁时，她和家人从科罗拉多飞到波士顿儿童医院，接受Yu博士和其他医生的评估。医生们一致认为，milasen值得一试。
2017年10月，Mila和Yu博士
Yu博士说：“Mila失去了很多，但可以看到她很有个性。她很机警，与父母的互动很有意思，还能扶着婴儿车走路。我们都觉得保留Mila所拥有的将是一种成功。”
下一步是联系医院和美国食品和药品监督管理局（FDA）。他们会批准在病人身上测试一种从未用于人类的新药吗？医院的多个部门和委员会参与了讨论，包括生物伦理委员会。最终，所有人都同意了。因为没有治疗，Mila将继续衰退。
全新的治疗计划
将基因发现转化为实际治疗通常需要几十年的时间。Yu博士的团队在不到一年的时间里完成了这项工作，他们动用了波士顿儿童基金会、Yu博士自己的研究基金会，还获得了Mila奇迹基金会的支持。
2017年秋，Yu博士博士与业内合作伙伴共同设计了一套药物生产和抑制药物毒性的方案。他与遗传科、神经科、麻醉科和临床转化研究机构中心的同事们一起，制定了Mila脊柱注射的安排以及如何对她进行评估。
2018年1月19日，FDA致函允许Mila继续治疗——这对每个人来说都是激动人心的时刻。
2018年1月25日，Mila到波士顿儿童医院进行了广泛的治疗前评估，包括神经系统检查、脑电图和物理治疗评估。令她高兴的是，遗传科和基因组学科的副主任Olaf Bodamer博士来见她了。
“Mila最后说的一句话是Olaf，因为她喜欢《冰雪奇缘》里的雪人Olaf，”Julia说。“我告诉她，‘那个长着胡萝卜鼻子的雪人Olaf？他也是一名医生！’她突然大笑起来。”
Mila的头一次治疗
2018年1月31日，Mila接受了头一次milasen测试。麻醉科的Charles Berde博士负责给药。
Julia说：“大约在Mila麻醉后两小时，我对自己说，‘哦，我的天呐，现在Mila的大脑正在吸收一种专门为她定制的药物。这种药可以阻止她的疾病，我从没有希望过，我开始思考‘也许，也许她有机会。’”
Mila接受了物理治疗师Amy Pasternak的术前评估
2018年的前5个月里，Mila的团队密切监视着她，她的milasen剂量每两周逐渐增加一次。然后，她开始了维持治疗计划，每三到四个月接受一次药物治疗，最后每两个月接受一次。
观望和等待
只有时间才能告诉我们长期会发生什么。但贝顿氏症通常是一种不断衰退的疾病。Mila每天发作20到30次癫痫，现在降到了0到10次。发作时间也更短，不那么严重了，从一两分钟到几秒钟不等。
Yu博士和同事们于10月9日在《新英格兰医学杂志》上发表了这些早期发现，并继续收集数据，对她的治疗进行微调。她现在能够在科罗拉多州的家庭医院接受治疗。
经过两个月的治疗，Julia开始注意到积极的变化。Mila在站立和迈步时可以挺直她的身体和头部(尽管她仍然需要支撑)，她偶尔用交替的双脚(也需要支撑)走上楼梯。
与治疗开始前相比，她的吞咽问题减少了，她的手更容易松开，她的腿也更容易弯曲。她似乎很努力地在说话，偶尔说一两句话。
“Mila的情况时好时坏，”Julia说。“但总的来说，自从开始治疗以来，她的病情已经相当稳定，出现了一些重要的改善。她对自己喜欢的歌曲和故事的反应不像去年那么频繁了，而且，每次注射后，我们看到她的反应能力暂时恢复了。”
Julia补充道：“我们知道Mila在开始治疗的时候已经有了很大的进步，这是一个很大的机会。我们知道她的治疗方案从来没有用过——她是头一个。我们不知道Mila的未来会是怎样，但是任何一点稳定和进步的迹象都会让我们为她而战。”
Mila之外
在不到一年的时间里，milasen的诞生可能标志着基因疾病治疗方式的一场革命的开始。
波士顿儿童希望从Yu博士的milasen开发过程中学习——从诊断到药物合成及治疗，这样在未来，类似的病例可能会在这里和其它医院得到治疗，一次治疗一个病人。但是，在广泛采用这一方法之前，还有许多问题和障碍有待解决。
“Mila的治疗证明了这是可能的，”Julia说。“我们的基金会希望继续在这条新的治疗道路上发挥重要作用。”
来源：
波士顿儿童医院官网于2019年10月10日发表了《Against all odds: Mila’s unique mutation, and her own custom drug》
原文链接：https://discoveries.childrenshospital.org/batten-disease-mila/
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