疾病简介

疾病性质

淋巴瘤是一类起源于淋巴系统的癌症。淋巴系统包括淋巴结、脾脏、胸腺和骨髓。淋巴瘤可影响所有这些区域,以及身体其他器官。

疾病症状

淋巴瘤引起的症状包括全身症状和局部症状。全身症状包括不明原因发烧、睡觉容易出汗、体重下降、皮肤瘙痒和乏力 等。局部症状取决于不同的原发和受侵部位,常见表现为无痛性进行性淋巴结肿大(由感染引起更常见),以及容易出现饱腹感、胸痛胸闷、腹部肿胀等。在确诊前,淋巴瘤患者可能没有任何症状。

诊断方法

医生需要结合患者病史、体格检查、活组织检查、实验室检查、影像学检查来对淋巴瘤进行诊断,包括确定淋巴瘤的分类和分期。据此制定治疗方案。

疾病分类

淋巴瘤有多种分类。粗略地,根据病理检查中是否存在李特-斯顿伯格细胞,分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL);根据癌细胞类型,分为B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤;根据恶性程度,分为惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤。仔细地,淋巴瘤的分类多达70种,因癌细胞形态、染色体特点、细胞表面的特定蛋白和基因突变而异。

疾病分期

分期是对淋巴瘤扩散程度或范围的界定,NHL常用的分期系统是Ann Arbor分期系统。此外,医生还根据国际预后指数(IPI,结合了患者年龄、分期、体力状况等)确定患者的风险程度(风险越低,生存越长),并据此制定治疗方案。

疾病治疗

淋巴瘤的治疗取决于疾病类型、分期、预后因素和患者偏好等。淋巴瘤的治疗包括化疗、免疫疗法、靶向疗法、放疗和干细胞移植。

国内标准治疗

目前,国内的淋巴瘤的可选治疗方法有化疗、放疗、免疫治疗(仅有一种药物:利妥昔单抗[美罗华])和造血干细胞移植,治疗模式主要是联合化疗、利妥昔单抗联合或不联合化疗、联合放化疗等。常见的药物如下:

2014年12月,CFDA批准了头个组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)——国产西达本胺(chidamide),用于外周T淋巴细胞瘤(PTCL)。在上市试验中,受试者的总体缓解率为28%,中位缓解持续时间为9.9个月,中位总体生存(OS)期为21.4个月。

国外新疗法

可以说,国内的标准疗法大都来自于国外,不管是联合化疗方案如MOPP、CHOP、EPOCH和MINE,还是利妥昔单抗。即便是国产新药HDACi西达本胺也是最近才上市,而美国早在2006年就已经研发出头个HDACi——Vorinostat。

更多化疗药物
Nelarabine (Arranon):核苷代谢抑制剂

2005年10月获美国FDA加速批准。用于治疗既往两次以上化疗无效或复发后的T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)或T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)。客观应答率为21%,中位总生存20.6周。

Bendamustine苯达莫司汀(Treanda)

2008年10月美国上市,用于利妥昔单抗治疗后进展的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者。客观缓解率74%,中位缓解时间9.2个月。

Pralatrexate (Folotyn):叶酸类似物代谢抑制剂

2009年美国上市,全球头个特异性治疗T细胞淋巴瘤的药物。近三分之一的难治性外周T细胞淋巴瘤在治疗后获得缓解。中位持续缓解时间9.4个月。

更多的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)药物
Vorinostat (Zolinza)

2006年10月美国上市,用于既往接受过2次系统治疗无效、进展或复发的皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)患者。单臂试验中,客观缓解率29.7%,预计的中位缓解持续时间为5.6个月。

Romidepsin (Istodax)

2009年11月美国上市,用于已接受过其他化疗的PTCL和CTCL患者。单臂试验中,客观缓解率达33%,中位缓解持续时间15个月。

Belinostat (Beleodaq)

2014年3月获得FDA加速批准,用于复发或难治性外周T细胞淋巴瘤。单臂多中心试验中,客观缓解率31%,中位缓解持续时间8.4个月。

更多的免疫疗法:抗体偶联药
Ibritumomab tiuxetan (Zevalin):靶向CD20蛋白和放射性物质的耦合体 2002年美国上市,用于: ①复发难治的低级别或滤泡B细胞NHL(实验组客观缓解率为83%,中位持续时间14.3个月,利妥昔单抗组ORR仅为55%,中位持续时间11.5个月)。 ②滤泡B细胞NHL一线化疗应答后的维持治疗(和无治疗对照组相比,中位PFS 38个月vs 18个月)。2003年类似的放射免疫药物tositumomab (Bexxar)获批上市。 Brentuximab Vedotin (Adcetris):靶向CD30的抗体药物偶合物,加速审批 2011年8月美国上市,用于: ①霍奇金淋巴瘤(自体造血干细胞移植[ASCT]治疗无效或联合化疗无效且不能接受ASCT治疗患者),单臂试验中缓解率73%,中位缓解持续时间6.7个月。 ②系统性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)。(一线或多线联合化疗无效后患者)单臂试验缓解率86%,中位缓解持续时间12.6个月。中位OS为55.1个月,4年OS率达到64%,中位PFS期为20个月。
更多靶向药物:小分子激酶抑制剂
Ibrutinib (Imbruvica):激酶抑制剂

2013年11月获得美国FDA加速批准,用于既往一次疗法后的套细胞淋巴瘤,单臂多中心试验中客观缓解率69%,中位应答时间为17.5个月。2015年1月再获FDA批准用于Waldenstrom巨球蛋白血症(头个针对性药物,单臂多中心试验中客观缓解率61.9%)。

Idelalisib (Zydelig)

头个口服选择性磷脂酰肌醇3激酶(PI3Kδ)抑制剂。
2014年7月获得美国FDA加速批准,用于至少两种全身疗法后复发的非霍奇金淋巴瘤。单药也适用于以下NHL的三线治疗:
①复发滤泡性B细胞淋巴瘤(单臂试验客观缓解率39%)。
②复发小淋巴细胞淋巴瘤(单臂试验客观缓解率15%,中位缓解持续时间11.9个月) 。

Crizotinib:ALK+激酶抑制剂

意大利研究者使用crizotinib治疗了11例复发或难治性ALK(+)非霍奇金淋巴瘤(NHL),其中10例患者(90.9%)达到ORR,9例ALCL患者全部达到CR,两例DLBCL患者中有1例达到部分缓解(PR)。获得CR的患者重复检测ALK转阴。两年PFS期和OS期分别63.7%和72.7%,提示crizotinib治疗ALK(+)ALCL患者高度有效。2011年8月美国上市用于治疗ALK(+)肺癌,暂时没有批准用于治疗淋巴瘤。

其他药物
Plerixafor/ Mozobil(普乐沙福)

在本品关键的临床研究中,59%的非霍奇金淋巴瘤患者在接受本品和G-CSF动员后在4个或更少的血液成分单采术期间从外周血收集了多于500万个CD34+ 细胞/kg,安慰剂组为20%。Mozobil治疗组达到目标细胞数的平均天数为3天,安慰剂组未作评价。

临床试验

任何一种标准治疗都是经过临床试验的检验之后确定下来的。相比中国,美国除了有更多上市的淋巴瘤药物,美国还有多得多的淋巴瘤临床试验。如果说上市药物的对比展现了目前的中美差距,那么临床试验的对比则很可能预示着未来的中美差异。

目前美国正在进行的临床试验(已获得初步数据) 抗-79b抗体药物耦合物: POATUZUMAB VADOTIN (POV),II期临床试验

45位复发或难治性滤泡淋巴瘤患者,接受PoV+R 静注直到进展或不耐受,分低剂量组(1.8 mg/kg)和高剂量组(2.4mg/kg),中位给药9.5-10周期。结果发现,两组的客观缓解率,达到75%,而低剂量组完全缓解率更高,为44% vs 10%。高剂量组中位PFS为15个月,低剂量组尚未达到(更长)。目前该试验仍在招募受试者。

抗CD-19单克隆抗体:MOR208,II期临床

89位复发或难治性B细胞NHL患者,每周接受单药MOR208 12mg/kg,28天一周期,共两周期。DLBCL客观缓解率(ORR)23% [9/35],中位缓解时间(mDoR)7.7个月;FL客观缓解率23% [7/31],mDoR 2.6 个月; iNHL客观缓解率36% [4/11],MCL无缓解 0/12。III级非血液副作用出现30/89 (34%),血液副作用8/89 (9%),无治疗相关死亡。MOR208作为单药显示了很好的疗效,患者耐受也较好,之后探索与其他药物的联合。

3药联合:ibrutinib+TGR-1202[PI3K抑制剂]+ ublituximab[抗CD20单抗],I期临床,研究安全性和剂量限制毒性(DLT)

B细胞非霍奇金淋巴瘤,10个患者可评估安全性,未出现DLT;7个可评估疗效,总体客观缓解率高达86%。这是头个不包含化疗的三联药物,耐受量好,疗效潜力巨大。I期试验还在招募受试者,而II期试验正在筹划当中,由MD安德森癌症中心的Nathan Fowler医生牵头。

Venetoclax[Bcl-2抑制剂] +利妥昔单抗+苯达莫司汀:I期临床

33位复发或难治性NHL患者,总体客观缓解率66%,耐受尚可。目前尚在招募受试者。

目前美国正在招募患者的临床试验 Ublituximab联合TGR-1202 +/- Ibrutinib治疗B细胞恶性肿瘤 试验方案:Ublituximab、TGR-1202、Ibrutinib
试验阶段:I期
治疗疾病:非霍奇金淋巴瘤、慢性粒细胞白血病
研究状态:正在招募受试者
试验地点:MD安德森癌症中心等
最近更新日期:2015年3月
Nivolumab治疗复发或难治性滤泡淋巴瘤(FL)(CheckMate 140) 试验方案:Nivolumab
试验阶段:II期
治疗疾病:淋巴瘤
研究状态 :正在招募受试者
试验地点:麻省总医院和丹娜法伯癌症研究院等
最近更新日期:2015年5月
SGN-CD19A治疗白血病和淋巴瘤 试验方案:SGN-CD19A
试验阶段:I期
治疗 疾病:伯基特淋巴瘤、B细胞淋巴母细胞淋巴瘤
研究状态:正在招募受试者
试验地点:麻省总医院和丹娜法伯癌症研究院等
最近更新日期:2015年5月