奥普杜拉格(Opdualag)

黑色素瘤

2022年03月18日（新泽西州普林斯顿），百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）宣布美国FDA批准其First-in-class 双免疫疗法 Relatlimab + Nivolumab 固定剂量组合Opdualag上市，治疗罹患不可切除或转移性黑色素瘤的成人和儿童（12岁及以上）患者。

Relatlimab是美国FDA批准的首款LAG-3抗体，也是近10年来针对全新免疫检查点获批的首款创新癌症免疫疗法。

FDA 本次对 relatlimab 的批准主要基于随机、双盲的 Ⅱ/Ⅲ 期临床试验 RELATIVITY-047。RELATIVITY-047（CA224-047）是一项随机、双盲、II/III 期研究，用于评估 relatlimab 联用 Opdivo 相较于 Opdivo 单药治疗既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者。试验主要终点是无进展生存期 (PFS)，次要终点是总生存期 (OS) 和客观缓解率 (ORR)。共有 714 例患者按 1:1 的比例随机接受 relatlimab（160 mg）+Opdivo（480 mg）vs Opdivo（480 mg）进行静脉输注，每 4 周一次，直至疾病复发、出现不可接受的毒性或撤回知情同意。目前正在对次要终点 OS 和 ORR 进行随访。

在疗效方面，Relatlimab–Opdivo 组的中位无进展生存期为 10.1 个月，而 Opdivo 组为 4.6 个月。Relatlimab–Opdivo 组的 12 个月 PFS 率为 47.7%，而 Opdivo 组为 36.0%。在安全性方面，Relatlimab–Opdivo 组和 Opdivo 组分别有 18.9% 和 9.7% 的患者发生 3 级或 4 级治疗相关不良事件。

Opdualag™(nivolumab and relatlimab-rmbw）疗法由固定剂量的抗LAG-3抗体药物relatlimab与抗PD-1抗体欧狄沃（纳武利尤单抗）Opdivo（Nivolumab）联合组成，是首款获得 FDA 批准的 LAG3 单抗组合疗法，LAG3 由此成为了继 PD-1 和 CTLA-4 之后第3个应用于临床的免疫检查点。

Relatlimab是BMS开发的一种抗 LAG3 的全人源 IgG4 单克隆抗体，主要与抗 PD-1 单抗 Opdivo（nivolumab）联用治疗多种实体瘤。LAG-3靶点作为一个免疫检查点蛋白与PD-1和CTLA-4类似，在幼稚T细胞（naïve T cells）表面并不表达。但随着抗原的刺激，它会在CD4和CD8阳性的T细胞上表达，而表达水平越高，其免疫抑制力也越强。在病毒和细菌等抗原的长期刺激下，LAG-3和其它一些抑制性的共受体会在这些T细胞表面持久表达，导致这些细胞的耗竭。临床前研究表明，抑制LAG-3可能恢复耗竭T细胞的效应功能，并可能促进抗肿瘤反应。早期研究证明，靶向LAG-3联合其他潜在互补的免疫检查点可能是更有效增强抗肿瘤免疫活性的关键策略。

最常见的不良反应（≥20%）是肌肉骨骼疼痛、疲劳、皮疹、瘙痒和腹泻。