黑色素瘤治疗方案

治疗方案综述

治疗方案综述                        

黑色素瘤有多种治疗方案
黑色素瘤有多种治疗方案。其中一些是标准疗法（即目前普遍使用的疗法），还有一些正处于临床试验阶段。癌症治疗临床试验是一种研究调查，旨在改善癌症现有疗法或者收集新兴疗法的相关信息。当临床试验的结果显示新兴疗法的效果比标准疗法更好时，新兴疗法就有可能成为标准疗法。一些患者也许在考虑是否要参加临床试验。一些临床试验只征召尚未接受治疗的患者。
五种标准疗法如下：
手术
手术切除肿瘤是对各期黑色素瘤最主要的治疗方案。医生可通过以下某一类型的手术切除肿瘤：
•广泛性局部切除术：医生切除黑色素瘤和周围一些正常组织， 可能需要切除部分淋巴结。
•淋巴结清扫术：术中切除淋巴结，采集组织样本，在显微镜下观察是否存在癌症征兆。

•前哨淋巴结活检：术中切除前哨淋巴结（癌症可能扩散到的第一个淋巴结）。术中在肿瘤附近注射放射性物质和/或蓝色染色剂。放射性物质或染色剂通过淋巴管到达淋巴结。切除放射性物质或造影剂到达的第一个淋巴结。病理医生会在显微镜下观察样本中是否存在癌症细胞。如果没有发现癌症细胞，就不需要切除更多的淋巴结。

（Sentinel lymph node biopsy of the skin 皮肤前哨淋巴结活检，lymph node 淋巴结，radioactive substance or dye 放射性物质或造影剂，tumor 肿瘤，sentinel nodes 前哨淋巴结，probe 探针，sentinel nodes removed 切除前哨淋巴结）
皮肤前哨淋巴结活检。在肿瘤附近注入放射性物质和/或蓝色染色剂（第一张图）。可以观察注入的物质和/或借助探针检测放射性（第二张图）。切除前哨淋巴结（注入的物质最先到达的淋巴结），检查是否存在癌细胞（最后一张图）。
皮肤移植术（切除身体其它部位的皮肤，移植到皮肤缺损的部位）用来治疗手术造成的创口。
尽管术中医生尽可能切除可看到的黑色素瘤，但术后患者有可能需要接受化学治疗来杀伤任何可能残留的癌细胞。术后降低癌症复发风险的治疗（如化学治疗）称为辅助疗法。

化学治疗
化学治疗通过用药物抑制癌细胞生长或杀伤癌细胞或抑制癌细胞分裂。口服或静脉/肌肉注射药物时，药物可以通过血液到达全身的癌细胞（叫做全身化疗）。药物直接置于脑脊液、器官或腹腔等体腔内时，药物主要作用于被放置区域的癌细胞（叫做区域化疗）。
高温隔离肢体灌注化疗是一种区域化疗。抗癌药物直接到达癌症所在的胳膊或腿部。用止血带暂时阻断发自或汇于肢体的血流。将融有抗癌药物的热溶剂直接置入肢体的血液中，从而对病灶给予高剂量药物。
癌症的类型和分期决定了要采取何种方式的化学治疗。

放射治疗
放射治疗利用高能X射线或其它射线来杀伤癌细胞或抑制癌细胞生长。放射治疗分为外部放射治疗和内部放射治疗两种。外部放射治疗利用仪器产生的射线从体外聚焦到癌组织。内部放射治疗将放射性植入物，如针、种子、导丝或导管，直接放置在肿瘤附近或直接植入瘤内。癌症的类型和分期决定了要采取何种方式的放射治疗。

生物治疗
生物治疗，又叫做生物疗法或免疫疗法。指通过利用患者的免疫系统，对抗癌症。体内产生或实验室合成的物质用来促进、指导或修复人体的自然防御功能，以抵抗癌症。
干扰素和白细胞介素-2 (IL-2)是用来治疗黑色素瘤的生物疗法。干扰素可以影响癌细胞分裂，抑制肿瘤生长。白细胞介素-2可以促进免疫细胞的生长、加强免疫细胞的活性，尤其是淋巴细胞（白细胞的一种）的活性。淋巴细胞可以攻击和杀伤癌细胞。
肿瘤坏死因子（TNF）疗法是联合黑色素瘤其它治疗方法的生物疗法。肿瘤坏死因子是白细胞受抗原或感染刺激而产生的蛋白质。肿瘤坏死因子可在实验室制备，用来杀伤癌细胞，以治疗癌症。
靶向治疗
靶向治疗利用药物或其它物质对癌细胞进行特异标靶和攻击，但同时不伤害正常细胞。黑色素瘤的靶向治疗包括以下几种类型：
•单克隆抗体靶向治疗：单克隆抗体由单一免疫系统细胞产生，并需在实验室培养。这些抗体可以鉴别癌细胞上的特异物质或有助于癌细胞生长的正常物质，然后与这些物质结合，杀伤癌细胞，抑制癌细胞生长或阻碍癌细胞扩散。单克隆抗体直接注射到癌细胞部位产生作用，有时单独的单克隆抗体即可产生作用，但有时需要携带药物、毒素或放射性物质。化学治疗作为辅助治疗时，有时需要联合单克隆抗体。伊匹单抗是治疗黑色素瘤的单克隆抗体。其它治疗黑色素瘤的单克隆抗体，正处于研究阶段。
•信号传导抑制剂疗法：靶向治疗的一种。信号传导抑制剂可以抑制细胞内的信号从一个分子向另一个分子传导。抑制这些信号可以杀伤癌细胞。威罗菲尼是一种信号传导抑制剂，用于治疗部分晚期黑色素瘤患者或手术无法切除病灶的患者。
•溶瘤病毒疗法：一种处于研究阶段的黑色素瘤靶向疗法。溶瘤病毒疗法利用病毒，感染、分解癌细胞，但同时不损伤正常细胞。溶瘤病毒治疗后，可用放射治疗或化学治疗杀伤更多的癌细胞。
•血管生成抑制剂：是正处于研究阶段的黑色素靶向治疗方案。血管生成抑制剂可以抑制新血管的成长。治疗癌症时，血管生成抑制剂可阻止肿瘤生长所需的新血管的生长。
处于临床试验阶段的新疗法
一些患者也许在考虑是否要参加临床试验
对某些患者来说，参加临床试验是不错的选择。临床试验是癌症研究过程的一部分，旨在研究癌症新兴疗法是否安全有效或者是否优于标准疗法。
现在的癌症标准疗法多是依据先前的临床试验。参加临床试验的患者接受的可能是未来的标准疗法或者是接受新兴疗法的首批受试者。
参加临床试验的患者为以后能更好地治愈癌症做出了巨大贡献。虽然，有时候临床试验的结果是新兴疗法的效果并不明显，但也解决了研究中的部分主要问题，并推动研究继续进行。

患者可在开始治疗前、治疗中或治疗后参加临床试验
一些临床试验只针对尚未接受治疗的患者，另有一些研究对象是癌症未见好转的患者。还有一些研究旨在检验防止癌症复发或减少治疗过程中出现副作用的新兴疗法的效果。
美国很多地方都在进行临床试验。
可能需要的随访检查
可能需要再次进行诊断癌症或癌症分期过程中用到的检查。重复做一些检查是为了确定治疗效果如何。这些检查的结果可以影响是否应该继续治疗或改变治疗方法或停止治疗的决定。这有时也叫做复查。
治疗结束后，患者还需要时不时地接受某些检查。这些检查结果可以表明患者的身体状况是否发生变化或者癌症是否复发。这些检查有时也叫做随访检查。

不同分期的治疗选择

不同分期的治疗选择                        

0期（原位黑色素瘤）
0期黑色素瘤通常采取手术方式切除异常细胞和周围部分正常组织。
I期黑色素瘤 
I期黑色素瘤的治疗方法通常包括以下方式：
•手术切除肿瘤及周围一些正常组织。有时，还需要进行淋巴结显像和淋巴结切除。
•处于临床试验阶段的检查淋巴结中癌细胞的新兴方法
•淋巴结清扫术，伴有/不伴有辅助治疗的临床试验
I期黑色素瘤
II期黑色素瘤的治疗方法通常包括以下方式：
•手术切除肿瘤及周围一些正常组织。
•淋巴结显像和前哨淋巴结活检，之后通过手术切除肿瘤及周围一些正常组织。如果前哨淋巴结中发现癌细胞，需要再进行一次手术以切除前哨淋巴结附近的淋巴结。
•处于临床试验阶段的术后新兴治疗方法
III期黑色素瘤 
III期黑色素瘤，在手术可以切除肿瘤的情况下，可采取以下几种手术方式：
•手术切除肿瘤及周围一些正常组织。皮肤移植来治疗手术的创口
•如果癌症复发风险高，术后可进行利用干扰素的生物治疗
III期黑色素瘤，在不能手术切除肿瘤的情况下，可采用以下几种手术方式：
•采用伊匹单抗或威罗菲尼的靶向治疗
•局部化疗（高温隔离肢体灌注化疗）。一些患者需要进行采用肿瘤坏死因子的生物治疗。
处于临床试验阶段的III期黑色素瘤治疗方案如下：
•术后的新兴治疗方案
•肿瘤内注入药物，如溶瘤细胞疗法。
•全身化疗.

IV期黑色素瘤和复发性黑色素瘤
IV期黑色素瘤和复发性黑色素瘤的治疗方案如下：
•采用伊匹单抗或威罗菲尼的靶向治疗
•采用白细胞介素-2（IL-2）的生物治疗
•化学治疗
•采用姑息性治疗缓解症状，提高生活质量。包括以下几种治疗方案：
o手术切除肺部、胃肠道、骨头或脑部的淋巴结或肿瘤
o对大脑，脑脊液或骨头进行放射治疗
处于临床试验阶段的IV期黑色素瘤和复发性黑色素瘤的治疗方案如下：
•新兴治疗方案或联合治疗方案
•不同的生物治疗药物
•采用其他信号传导抑制剂的靶向疗法
•血管生成抑制剂.
•肿瘤内注入药物，如溶瘤细胞疗法。
•手术切除所有已知的肿瘤

复发性黑色素瘤

复发性黑色素瘤                        

复发性黑色素瘤是指黑色素瘤在治愈后再次发作。复发部位可能在原发病灶，也可能在身体其他部位，如肺部或肝部。

黑色素瘤前沿疗法

黑色素瘤

手术仍然是早期黑色素瘤的标准治疗方法，也可作为晚期疾病的治疗手段之一。在过去二十年中，研究人员还开发了针对黑色素瘤细胞中某些 突变或利用人体免疫系统攻击黑色素瘤的治疗方法。过去十年来，靶向疗法和免疫疗法这两种疗法都显著提高了黑色素瘤患者的生存率。研究人员正在继续探索让这些疗法对更多患者更有效的方法。

靶向治疗

靶向疗法使用药物或其他物质攻击特定类型的癌细胞，对正常细胞的伤害较小。大约一半的黑色素瘤患者已经转移 或无法通过手术切除（无法切除的黑色素瘤），其肿瘤中的BRAF基因发生突变 。这些突变会导致 B-Raf蛋白异常，从而导致黑色素瘤细胞不受控制地生长。已经开发出可以阻断这些变异的 B-Raf 蛋白作用的药物。其他新药可以阻断与变异的 B-Raf 蛋白共同作用以促进癌细胞生长的蛋白质。这些蛋白质包括MEK基因产生的蛋白质。研究发现，阻断 B-Raf 和 MEK 的组合在治疗 BRAF基因突变的黑色素瘤方面特别有效。有三种此类组合被批准用于BRAF 基因突变的转移性或不可切除黑色素瘤患者：达拉非尼 (Tafinlar)  和trametinib (Mekinist)encorafenib (Braftovi) 和b inimetinib (Mektovi) 维莫非尼 (Zelboraf) 和c奥比替尼 (Cotellic) 然而，尽管这些药物组合最初可能有效，但大多数人会在一年内产生耐药性。 研究人员正在研究黑色素瘤细胞如何在这些靶向疗法存在的情况下生长，目的是找到克服治疗耐药性的方法。正在测试的想法包括新的药物组合和以不同于现有药物的方式靶向 B-Raf 通路的药物。

免疫检查点抑制剂

免疫疗法是一种帮助人体免疫系统更有效地对抗癌症的治疗方法。与大多数其他类型的癌症不同，黑色素瘤往往具有大量可被免疫系统识别的基因突变。这使得黑色素瘤更有可能对免疫疗法产生反应。一种称为免疫检查点抑制的免疫疗法已在某些晚期黑色素瘤患者中显示出令人印象深刻的效果。四种免疫检查点抑制剂被批准用于治疗转移性或不可切除的黑色素瘤：匹利木单抗 (Yervoy)派姆单抗（Keytruda）纳武单抗（Opdivo）阿特珠单抗（Tecentriq），与两种靶向药物联合使用伊匹单抗和纳武单抗的组合疗法也获批用于治疗部分转移性或不可切除性黑色素瘤患者。在获得该疗法批准的研究中，接受该疗法治疗的患者中超过一半在治疗 5 年后仍然存活。另一项临床试验表明，这种组合疗法还能缩小部分患者中扩散至大脑的黑色素瘤。

nivolumab 与一种名为 relatlimab 的免疫检查点抑制剂的组合也延长了晚期黑色素瘤患者的生存时间，避免了癌症恶化。这种组合于 2022 年获得 FDA 批准，名称Opdualag，适用于 12 岁或以上未经治疗的转移性或不可切除黑色素瘤患者。

科学家们正在寻找让更多人成功使用这些药物的方法。 不幸的是，即使联合使用，免疫检查点抑制剂也不适用于所有转移性或不可切除的黑色素瘤患者。然而，肿瘤缩小或消失的患者通常会有持续数年的反应。研究人员目前正在测试增加从这种治疗中受益的黑色素瘤患者数量的方法，例如：

将免疫检查点抑制剂与免疫刺激剂相结合。免疫刺激剂是增强免疫系统抵抗感染和疾病能力的药物。在一项将派姆单抗与免疫刺激剂相结合的小型临床试验中，接受这两种疗法的患者的肿瘤缩小了近 80%。目前正在对这种疗法和其他免疫疗法药物组合进行更大规模的试验。测试新的和现有的免疫检查点抑制剂与靶向疗法和其他类型药物的联合使用。在用免疫检查点抑制剂治疗之前改变人们的肠道微生物。例如，一项由 NCI 研究人员部分领导的研究发现，改变某些人的肠道微生物可能会使他们的黑色素瘤在使用免疫检查点抑制剂治疗期间更容易缩小。

了解首先要进行哪些治疗

黑色素瘤研究人员也在寻求如何最好地利用现有的疗法。一个迫切的问题是，对于患有BRAF基因突变的晚期黑色素瘤患者来说，首先接受靶向药物还是免疫检查点抑制剂更好。 

NCI 赞助的一项试验 DREAMseq 帮助解答了这个问题。晚期黑色素瘤患者被随机分配接受 B-Raf 靶向药物组合或免疫检查点抑制剂组合治疗。当他们的癌症复发时，他们接受了另一种组合治疗。研究发现，首先接受免疫检查点抑制剂组合治疗的人比首先接受靶向药物治疗的人在 2 年后仍然活着的人更多。

科学家还在寻找黑色素瘤中的生物标志物，以预测哪些肿瘤可能对其他免疫疗法或药物组合产生反应。

利用人体的免疫细胞

过继细胞疗法。另一种免疫疗法，称为过继细胞疗法(ACT)，也正在转移性黑色素瘤患者中进行测试。在 ACT 中，T 细胞（一种免疫细胞）被注入患者体内，以帮助身体抵抗疾病，例如癌症。

一种名为肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法的 ACT 疗法于 2024 年获得 FDA 批准，用于治疗在接受靶向疗法或免疫疗法药物治疗后复发的晚期黑色素瘤。TIL 疗法是一种个性化治疗，从患者的肿瘤中收集免疫细胞，对其进行处理以使其更有效地杀死癌细胞，然后将其输回患者体内。

此次获批的 TIL 疗法名为 lifileucel (Amtagvi)，是首个获批用于治疗任何类型实体肿瘤的细胞疗法。

目前，NCI 和其他机构的工作重点是识别从肿瘤中提取的最有可能杀死癌细胞的 TIL，以及如何设计 TIL，使其在肿瘤内的恶劣环境中存活更长时间。

研究人员还在寻找让 ACT 帮助更多黑色素瘤患者的方法。

正在测试的一个想法是利用从患者身上采集的免疫细胞，对其进行基因改造，使其更善于杀死癌细胞，然后再注入患者体内。此类疗法包括 CAR-T 细胞，这是一种在实验室中改变患者 T 细胞以攻击癌细胞的治疗方法。研究人员还在测试其他方法来提高 T 细胞杀死肿瘤细胞的能力。另一个想法是找到许多人的肿瘤中都存在的常见蛋白质。这可以创造“现成的”T 细胞疗法，而不必为每个患者量身定制。

手术后免疫治疗

辅助治疗是在主要手术治疗后给予的额外癌症治疗。Nivolumab、ipilimumab 和 pembrolizumab 均已获批作为已扩散至附近淋巴结但可通过手术切除的黑色素瘤的辅助疗法。在临床试验中，这三种免疫检查点抑制剂在手术后给予可降低部分患者的复发风险，尽管许多患者经历了严重的副作用。

另一项研究测试了派姆单抗对早期黑色素瘤患者的疗效，这些患者尚未扩散到淋巴结，但有很高的扩散风险。研究发现，手术后使用派姆单抗可降低癌症复发或扩散到身体其他部位的可能性。然而，这种治疗可能会引起严重的副作用。

需要进行更多研究来了解如何识别出患有这种高风险早期黑色素瘤且最能从这种治疗中获益的患者。针对术后复发风险高的黑色素瘤患者，还在测试一些策略，例如在免疫疗法中添加个性化疫苗。

研究人员还在探索免疫检查点抑制剂在手术前使用是否会更有效。一项由 NCI 资助的试验发现，手术前后均接受派姆单抗治疗的患者癌症复发风险显著低于仅接受辅助治疗的患者。

罕见黑色素瘤

一些罕见类型的黑色素瘤在治疗方面落后于皮肤黑色素瘤。这些包括眼内（葡萄膜）黑色素瘤，它始于眼部；促纤维化黑色素瘤，一种罕见的皮肤黑色素瘤；粘膜黑色素瘤，它始于粘膜，例如鼻腔和口腔内壁；以及肢端黑色素瘤，它始于身体的四肢，例如手掌、脚底和指甲床。

最近的小型临床试验表明，其中一些类型的黑色素瘤可能对免疫疗法有反应。一项由 NCI 资助的试验 测试了派姆单抗对患有硬化性黑色素瘤的人的作用。该试验的初步结果表明，该药物既能缩小可以通过手术切除的肿瘤，也能缩小无法通过手术切除的肿瘤。试验参与者仍在接受跟踪，以观察派姆单抗是否能延长他们的总体生存时间。

免疫检查点抑制剂对眼内黑色素瘤的疗效不如对其他类型黑色素瘤的疗效。然而，一种称为双特异性融合蛋白的不同类型的免疫疗法已显示出治疗这种罕见癌症的希望。这些药物同时与黑色素瘤细胞和人体自身的免疫细胞结合，将它们结合在一起。这使得免疫细胞能够杀死黑色素瘤细胞。

一种名为tebentafusp (Kimmtrak)的药物于 2022 年获得 FDA 批准，用于治疗具有某些基因突变的转移性眼内黑色素瘤。