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儿童急性淋巴细胞白血病概述

儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种由不成熟淋巴细胞(白细胞的一种)在骨髓异常增生而引发的癌症。
儿童急性淋巴母细胞白血病(也称为ALL或急性淋巴细胞白血病)是一种发生于血液和骨髓的癌症,如果不接受治疗,病情会恶化得很快。
儿童急性淋巴细胞白血病是儿童最常见的癌症。
健康的儿童,骨髓中形成的造血干细胞(未成熟细胞)可在一定时间后变为成熟的血细胞。成熟的造血干细胞可变为髓样干细胞或淋巴干细胞。


髓样干细胞可分化为以下三种成熟血细胞:

• 红细胞:可将氧气和其它物质运送到全身各处的组织;
• 血小板:可形成栓子,堵塞创口而止血;
• 白细胞:可抵抗疾病和感染。


淋巴干细胞可分化为淋巴母细胞,之后再分化为以下三种淋巴细胞(白细胞): 

• B淋巴细胞:可产生抗体,抵抗感染;
• T淋巴细胞:促进B细胞产生抗体,抵抗感染;
• 自然杀伤细胞:可杀伤肿瘤细胞和病毒。

(blood stem cell 造血干细胞,myeloid stem cell 髓样干细胞,lymphoid stem cell 淋巴干细胞,myeloblast原始粒细胞,lymphoblast 淋巴母细胞,red blood cells 红细胞,platelets 血小板,granulocytes 粒细胞,eosinophil嗜酸性粒细胞,basophil嗜碱性粒细胞,neutrophil中性粒细胞,B lymphocyte B淋巴细胞,T lymphocyte T淋巴细胞,natural killer cell 自然杀伤细胞,white blood cells 白细胞)
血细胞的发育。造血干细胞需要经过几次分化,才能形成红细胞、血小板或白细胞。
患有急性淋巴细胞白血病的儿童,其体内过多的干细胞分化为淋巴母细胞、B淋巴细胞或T淋巴细胞。这些细胞是肿瘤细胞(白血病细胞)。白血病细胞与正常淋巴细胞不同,不能很好地抵抗感染。而且,随着血液和骨髓中白血病细胞的增加,会占据正常白细胞、红细胞和血小板的空间,从而可能引发感染、贫血和容易出血。
本文是有关儿童、青少年和年轻成人急性淋巴细胞白血病的总结。 

家族史和接触辐射可能影响儿童急性淋巴细胞白血病的患病风险 
任何增加患病可能性的因素都称作危险因素。有危险因素并不意味着会得癌症,没有危险因素也不意味着不会得癌症。当感觉孩子有患病风险时,可以咨询医生。

儿童急性淋巴细胞白血病相关的危险因素包括:
• 出生前接触X射线;
• 接触辐射;
• 过去接受过化学治疗;
• 存在基因变异;
• 遗传疾病,如:
• 唐氏综合症.
• 1型神经纤维瘤病(NF1)
• Shwachman综合征
• 布卢姆氏综合征.
• 共济失调毛细血管综合症.

急性淋巴细胞白血病的症状体征包括发热和出现瘀伤
急性淋巴细胞白血病或其它疾病可能会引起以下或更多的症状体征。如果孩子出现以下问题,建议咨询医生:
• 发热
• 容易出现瘀伤或出血
• 瘀点(因出血在皮下形成的深红色针尖样小点)
• 骨头或关节疼痛
• 颈部、腋下、腹部或腹股沟无痛性肿大
• 肋骨下方疼痛或有饱胀感
• 身体虚弱、疲乏无力或面色苍白
• 食欲不振

通过检查并化验患者的血液和骨髓诊断儿童急性淋巴细胞白血病
诊断儿童急性淋巴细胞白血病和检查白血病细胞是否向大脑或睾丸等身体其它部位扩散时,可能会用到以下方法和程序:
• 体格检查和询问病史:体格检查是指检查身体健康状况和疾病征兆,如有无肿块或其它异常。询问病史是指询问健康习惯、曾患疾病以及治疗方案等。
• 全血细胞计数(CBC)和白细胞分类计数:采集血液样本,检查并记录如下指标:
• 红细胞和血小板数量
• 白细胞数量及类型
• 红细胞中血红蛋白的数量(负责运载氧的蛋白质)
• 血液样本中的红细胞比积

(complete blood count 全血细胞计数,plasma 血浆,white blood cells 白细胞,platelets 血小板,red blood cells 红细胞) 
全血细胞计数(CBC)。使用真空采集管从患者静脉采集血液样本,之后送往实验室进行红细胞、白细胞和血小板计数。全血细胞计数可用于检测、诊断和监控多种疾病。
血液化学检查:通过检查血液样本,测量器官和组织释放入血的某些特定物质的量。某些物质释放量异常(高于或低于正常)可能是其释放部位存在疾病的征兆。
骨髓穿刺活检:将骨髓活检针插入髋骨或胸骨的骨髓腔,抽取骨髓和一小块骨头。由病理医生在显微镜下观察骨髓和骨头是否存在癌症征兆。


(Bone marrow aspiration and biopsy 骨髓穿刺活检,Jamshidi needle Jamshidi活检针,bone marrow 骨髓,skin 皮肤,hip bone 髋骨)
骨髓穿刺活检。皮肤局麻后,将骨髓活检针(Jamshidi针,一种长的空心针)插入患者髋骨,抽取血液、骨头和骨髓样本,显微镜下观察是否存在癌症征兆。
检查组织样本时,可能用到以下方法:
• 细胞遗传学分析:是一种实验室检查,通过在显微镜下观察血液或骨髓样本,寻找淋巴细胞内是否存在染色体异常。如,费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病的染色体异常表现为一条染色体的部分移位到另一条染色体上。 荧光原位杂交(FISH)等其它检测也可以用来检测染色体的异常。

(Bone marrow aspiration and biopsy 骨髓穿刺活检,Jamshidi needle Jamshidi活检针,bone marrow 骨髓,skin 皮肤,hip bone 髋骨)
骨髓穿刺活检。皮肤局麻后,将骨髓活检针(Jamshidi针,一种长的空心针)插入患者髋骨,抽取血液、骨头和骨髓样本,显微镜下观察是否存在癌症征兆。
检查组织样本时,可能用到以下方法:
• 细胞遗传学分析:是一种实验室检查,通过在显微镜下观察血液或骨髓样本,寻找淋巴细胞内是否存在染色体异常。如,费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病的染色体异常表现为一条染色体的部分移位到另一条染色体上。 荧光原位杂交(FISH)等其它检测也可以用来检测染色体的异常。



(Lumbar puncture 腰椎穿刺,spinal cord 脊髓,cerebrospinal fluid 脑脊液,spinal needle 腰椎穿刺针
腰椎穿刺。患者躺在床上,弓起背部。背部下方进行小范围局麻后,可将腰穿针(一种细长的针)插入脊髓中末端下方的位置,抽取脑脊液(CSF,图中以蓝色液体表示)并将其送往实验室进行检测。
在确诊患有白血病后,可用此种方法检查白血病细胞是否扩散到患者的大脑和脊髓。抽取脑脊液后,一般采取鞘内化疗以杀伤可能扩散到大脑和脊髓的白血病细胞。
胸部X光:用来检测胸腔内的器官和骨骼。X光是一种能量束,可以穿过人体并投射在胶片上,使身体内部成像。胸部X光用来检测白血病细胞是否已经在胸腔中部形成肿块。
睾丸活检:从睾丸采集少量细胞或组织,病理医生在显微镜下检查样本中是否有癌症征兆。此种方法只在体格检查中发现睾丸出现异常时采用。


影响预后(康复的可能性)和治疗方案的因素

影响预后(康复的可能性)的因素如下
• 患者的性别和种族以及就诊时的年龄
• 就诊时,血液中白细胞的数量
• 白血病细胞来源于B淋巴细胞还是T淋巴细胞
• 癌变的淋巴细胞内是否存在染色体或基因变异
• 儿童是否患有唐氏综合症
• 脑脊液中是否发现白血病细胞
• 初步治疗后,白血病细胞减少的速度以及程度

影响治疗方案的因素如下:
• 白血病细胞来源于B淋巴细胞还是T淋巴细胞
• 儿童是否是标危或高危急性淋巴细胞白血病的患者
• 就诊时,儿童的年龄
• 淋巴细胞的染色体是否出现异常,如费城染色体等
• 初步治疗后,白血病细胞减少的速度以及程度

对于初步治疗后复发的白血病,预后及治疗方案部分取决于以下因素:
• 初步治疗后白血病复发时,与诊断时的时间间隔
• 白血病是否在骨髓或身体其它部位复发





儿童急性淋巴细胞白血病的危险分组

将患有儿童急性淋巴细胞白血病的患者进行分组可以方便制定治疗方案
儿童急性淋巴细胞白血病,危险分组可分为以下两个:
• 标危(低危):包括就诊时,白细胞计数低于50,000/µL的1岁以上10岁以下的儿童 
• 高危:包括就诊时,白细胞计数不低于50,000/µL和/或10岁及以上年龄的儿童 
其它可以影响危险分组的因素如下:
• 白血病细胞来源于B淋巴细胞还是T淋巴细胞
• 淋巴细胞的染色体或基因是否出现异常
• 初步治疗后,白血病细胞减少的速度以及程度
• 就诊时,是否在脑脊液中发现白血病细胞
知道患者的危险分组,有助于制定治疗方案。高危急性淋巴细胞白血病的儿童患者与标危组患者相比,往往需要给予更多和更大剂量的抗癌药物。


儿童复发性急性淋巴细胞白血病

儿童复发性急性淋巴细胞白血病是指癌症在治愈后复发。白血病可在血液、骨髓、大脑、脊髓、睾丸或身体其它部位复发。 


治疗方案综述

儿童急性淋巴细胞白血病有多种治疗方案
儿童急性淋巴细胞白血病有多种治疗方案。其中一些是标准疗法(即目前普遍使用的疗法),还有一些正处于临床试验阶段。癌症治疗临床试验是一种研究调查,旨在改善癌症现有疗法或者收集新兴疗法的相关信息。当临床试验的结果显示新兴疗法的效果比标准疗法更好时,新兴疗法就有可能成为标准疗法。
因为癌症很少发病于儿童,所以儿童患者可以考虑参加临床试验。一些临床试验只征召尚未接受治疗的患者。


急性淋巴细胞白血病儿童患者的治疗方案应由儿童白血病专家小组制定

治疗方案应经儿科肿瘤专家过目。儿科肿瘤专家与专治白血病以及其它医学领域的儿科专家通力合作制定治疗方案。所涉及的专家可能包括以下几种:
• 血液学家
• 肿瘤内科医生
• 儿童外科医生
• 肿瘤放射学家
• 神经病学家
• 病理学家
• 放射学家
• 儿科护理专家
• 社会工作者
• 复健专家
• 心理学家
• 儿童生活专家
定期随访检查很重要。治疗对患者产生的副作用可能在治疗结束很久以后才出现,这叫做迟发效应。对脑部进行放射治疗,可能引起情绪、感觉、思维、学习或记忆的改变。4岁以下的儿童接受脑部放射治疗后,产生副作用的风险较高。
急性淋巴细胞白血病的迟发效应包括罹患继发性癌症(其它类型的癌症,尤其是脑瘤)的风险。

儿童急性淋巴细胞白血病的治疗分为三个阶段
儿童急性淋巴细胞白血病的治疗方案按照如下阶段进行:
• 诱导缓解阶段:是治疗的第一阶段。旨在杀伤血液和骨髓中的白血病细胞。 从而缓解白血病病情。
• 巩固治疗/强化治疗阶段:是治疗的第二阶段。白血病进入缓解期后就开始巩固治疗/强化治疗。旨在杀伤体内残留的或可能引起疾病复发的白血病细胞。
• 维持治疗阶段:是治疗的第三阶段。也叫做持续治疗阶段。旨在杀伤可能再生或引起疾病复发的残留白血病细胞。与在前两个阶段采用的治疗方案相比,维持治疗阶段使用的药物,往往剂量更低。维持治疗期间不遵医嘱服药的患者,癌症复发的风险增加。 


四种标准治疗如下:

化学疗法
化学疗法通过药物杀伤癌细胞或抑制癌细胞分裂从而抑制癌细胞生长。口服或静脉/肌肉注射药物时,药物可以通过血液到达全身的癌细胞(叫做全身化疗)。药物直接置于脑脊液(鞘内)、器官或腹腔等体腔内时,药物主要作用于被放置区域的癌细胞(叫做区域化疗)。联合化疗是指使用一种以上抗癌药物的化学疗法。
采取何种化疗方式取决于儿童的危险分组。高危急性淋巴细胞白血病的儿童患者,与标危组儿童患者相比,需要给予更多和更大剂量的抗癌药物。

放射治疗
放射治疗利用高能X射线或其它射线来杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤生长。放射治疗分为外部放射治疗和内部放射治疗两种。外部放射治疗利用仪器产生的射线从体外聚集到癌组织。内部放射治疗将放射性植入物直接植入瘤内,如针、植入粒子、导丝或导管等。外部放射治疗可用来治疗已经或可能向大脑和脊髓扩散的儿童急性淋巴细胞白血病。


化学治疗后进行干细胞移植

干细胞移植是一种应用高剂量化学治疗,有时联合全身放疗后,替换被癌症治疗方案破坏的造血细胞的治疗方法。干细胞(不成熟血细胞)来自捐献者的血液或骨髓。患者接受治疗后,捐献者的干细胞会输入患者体内。这些输入患者体内的干细胞在患者体内的血细胞内生长(和恢复)。干细胞捐献者不必和患者存在血缘关系。
干细胞移植很少作为急性淋巴细胞白血病儿童和青少年患者的初步治疗方案。而经常联合其它治疗方案,用来治疗复发性急性淋巴细胞白血病。

靶向治疗
靶向治疗是一种利用药物或其它物质在不伤害正常细胞的情况下对癌细胞进行特异标靶和攻击的治疗方法。
酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是一种靶向治疗药物,可以抑制酪氨酸激酶的活性。酪氨酸激酶可以促进干细胞分化为超过身体所需的白细胞或原始细胞。甲磺酸伊马替尼(格列卫)是一种酪氨酸激酶抑制剂,可用于治疗费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病的患儿。
多种新型靶向治疗正处于检测阶段,以确定治疗儿童急性淋巴细胞白血病是否有效。


杀伤已经扩散或可能扩散到大脑、脊髓或睾丸的白血病细胞的治疗方案
杀伤白血病细胞或抑制白血病细胞向大脑和脊髓扩散的治疗方案叫做中枢神经系统导向治疗(CNS-directed therapy)。化学治疗可用来杀伤已经扩散或可能扩散到大脑和脊髓的白血病细胞。由于标准化学治疗可能无法达到中枢神经系统(大脑和脊髓),对其中的白血病细胞产生作用,所以白血病细胞可藏匿于中枢神经系统。高剂量全身化疗或鞘内化疗(注入脑脊液)能够达到中枢神经系统,从而杀伤白血病细胞。有时也会对大脑进行外部放射治疗。 

(ommaya reservoir ommaya储液囊,cerebrospinal fluid 脑脊液)
鞘内化疗。抗癌药物注入鞘内,鞘内有脑脊液(CSF,图中蓝色的部分)。鞘内化疗有两种方式。一种方式如图中上方所示,将药物注入ommaya储液囊(一种圆顶状容器,手术期间放置在头皮下,可以储存药物,使其通过一根小细管流入大脑)。另一种方式如图中下方所示,在背部下方局麻后,将药物直接注入脊髓中末端下方的脑脊液中。
这些治疗方案与杀伤身体其它部位白血病细胞的治疗方案联合使用。所有急性淋巴细胞白血病的儿童患者都要在诱导缓解和巩固/强化治疗期间接受CNS导向治疗,有时在维持治疗期间也不例外。
如果白血病细胞扩散到睾丸,则需进行高剂量化学治疗,有时还需要进行放射治疗。

处于临床试验阶段的新型治疗方案
一些患者也许在考虑是否要参加临床试验

对某些患者来说,参加临床试验也许是最好的的选择。临床试验是癌症研究过程的一部分,旨在研究癌症新兴疗法是否安全有效或者是否优于标准疗法。
现在的癌症标准疗法多是依据先前的临床试验。参加临床试验的患者可能接受的是标准疗法或者是成为第一批接受新兴疗法的患者。
参加临床试验的患者为以后能更好地治愈癌症做出了巨大贡献。即便通过试验发现新兴疗法的效果并不明显,但也解决了研究中的部分主要问题,并推动研究继续进行。

患者可在开始治疗前、治疗过程中或治疗结束后加入临床试验
一些临床试验只针对尚未接受治疗的患者,另有一些研究对象是癌症未见好转的患者。还有一些研究旨在检验防止癌症复发或减少治疗过程中出现副作用的新兴疗法的效果。
可能需要的后续检查
一些用于诊断癌症或癌症分期的检查在后续检查过程中可能会被重复进行。重复做一些检查是为了确定治疗效果如何。医生会根据这些检查的结果做出继续、改变或停止治疗的决定。这有时也叫做再分期。
治疗结束后,患者还需要定期地接受一些检查。这些检查结果可以表明患儿的身体状况是否发生变化或者癌症是否复发。这些检查有时也叫做后续检查。
治疗期间的每个阶段都应该进行骨髓穿刺活检,以确定治疗效果如何。





儿童急性淋巴细胞白血病的治疗选择

初诊为儿童急性淋巴细胞白血病(标危组)
标危儿童急性淋巴细胞白血病,在诱导缓解、巩固/强化治疗和维持治疗阶段,治疗方案通常包括联合化疗。诱导缓解阶段进行联合化疗后,未进入缓解期的患儿可进行更多的化学治疗。患儿进入缓解期后,可利用捐献者的干细胞进行干细胞移植。
鞘内化疗可用来防止白血病细胞向大脑和脊髓扩散。
处于临床试验阶段的标危急性淋巴细胞白血病的治疗方案,包括新型化疗方案。


初诊为儿童急性淋巴细胞白血病(高危组)

高危儿童急性淋巴细胞白血病,在诱导缓解、巩固/强化治疗和维持治疗阶段,治疗方案通常包括联合化疗。高危急性淋巴细胞白血病的患儿与标危组患儿相比,需要给予更多和更高剂量的抗癌药物,尤其是在巩固/强化治疗阶段。
鞘内化疗和全身化疗用来防止白血病细胞向大脑和脊髓扩散。有时,还需要对脑部进行放射治疗。
处于临床试验阶段的高危急性淋巴细胞白血病的治疗方案,包括新型化疗方案和干细胞移植。

初诊为儿童急性淋巴细胞白血病(特殊群体)

T细胞儿童急性淋巴细胞白血病
T细胞儿童急性淋巴细胞白血病,在诱导缓解、巩固/强化治疗和维持治疗阶段,治疗方案通常包括联合化疗。T细胞儿童急性淋巴细胞白血病的患儿与B细胞急性淋巴细胞白血病的标危组患儿相比,需要给予更多和更高剂量的抗癌药物。
鞘内化疗和全身化疗用来防止白血病细胞向大脑和脊髓扩散。有时,还需要对脑部进行放射治疗。
处于临床试验阶段的T细胞急性淋巴细胞白血病的治疗方案,包括新型抗癌药物和化疗方案。


急性淋巴细胞白血病的婴儿患者

急性淋巴细胞白血病的婴儿患者,在诱导缓解、巩固/强化治疗和维持治疗阶段,治疗方案通常包括联合化疗。急性淋巴细胞白血病的婴儿患者,与1岁及以上的标危组患儿相比,需要给予不同种类和更高剂量的抗癌药物。目前,首次缓解后进行干细胞移植,能否提高生存率并不明确。
鞘内化疗和全身化疗用来防止白血病细胞向大脑和脊髓扩散。


急性淋巴细胞白血病的10岁及以上儿童和青少年患者

急性淋巴细胞白血病的儿童和青少年患者(10岁及以上),在诱导缓解、巩固/强化治疗和维持治疗阶段,治疗方案通常包括联合化疗。急性淋巴细胞白血病的10岁及以上儿童和青少年患者,与标危组患儿相比,需要给予更多和更高剂量的抗癌药物。
鞘内化疗和全身化疗用来防止白血病细胞向大脑和脊髓扩散。有时,还需要对脑部进行放射治疗。
处于临床试验阶段的急性淋巴细胞白血病10岁及以上儿童和青少年患者的治疗方案,包括新型抗癌药物和化疗方案。


费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病

费城染色体阳性的儿童急性淋巴细胞白血病,在诱导缓解、巩固/强化治疗和维持治疗阶段,治疗方案通常包括以下几种:
• 联合化疗和使用酪氨酸激酶抑制剂(甲磺酸伊马替尼)的靶向治疗,有时利用捐献者干细胞进行干细胞移植
• 有关联合化疗和使用新型酪氨酸激酶抑制剂,伴有/不伴有干细胞移植的临床试验


儿童复发性急性淋巴细胞白血病

儿童复发性急性淋巴细胞白血病,若复发部位在骨髓,可采取以下标准治疗方案:
• 联合化疗
• 化学疗法,伴有/不伴有全身放疗,之后进行干细胞移植 

儿童复发性急性淋巴细胞白血病,若复发部位不在骨髓,可采取以下标准治疗方案:
• 全身化疗和鞘内化疗,联合对脑部和/或脊髓进行放射治疗,以治疗只在脑部和脊髓复发的癌症。
• 联合化疗和放射治疗,以治疗只在睾丸复发的癌症。

处于临床试验阶段的儿童复发性急性淋巴细胞白血病的治疗方案包括
• 新型抗癌药物和新型联合化疗方案
• 联合化疗和新型靶向治疗
National Cancer Institute: PDQ® Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Date last modified <MM/DD/YYYY>. Available at:http://cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/childALL/Patient. Accessed <MM/DD/YYYY>.

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