美国南加州大学研究新突破：SHIFTERS系统给免疫细胞装上一双看得见癌症的眼睛

2010年，美国5岁女孩艾米丽·怀特海德被诊断为急性淋巴细胞白血病，之后疾病两次复发。到了2012年，常规治疗几乎已经走到尽头。

最后，她尝试了一种当时还很新的疗法——医生从她血液里采集T细胞，在实验室给它们装上一个新的“眼睛”（CAR），再输回体内。

CAR加上T，就是CAR-T细胞了，这些细胞能够认出白血病细胞表面一种特殊的标签（CD19），并发动精准攻击。

来源：摄图网

艾米丽活了下来，并且长期保持无癌状态。

过去十几年里，CAR-T疗法在部分白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤中取得了非常好的效果。

但到了肺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌这些实体瘤面前，事情就没那么简单了，CAR-T疗法常常会“失灵”。

原因之一，就是目标太难找。

一些血液肿瘤有比较成熟的治疗“靶点”（癌细胞的“特殊标签”），比如CD19。

实体瘤就复杂多了。

它们原本就是人体正常细胞一步步发生异常形成的，所以癌细胞身上的很多“标签”，正常细胞也可能有。而且，同一个肿瘤内部也不完全一样：有的癌细胞有某个标记，有的没有。

这时候，既想把敌人打干净，又不伤到自己人，就很难了。

找不到一个覆盖足够多癌细胞、同时又足够安全的目标，是CAR-T攻克实体瘤的重要难题之一。

为了解决这个难题，全世界科学家找了很多年，希望发现一种“癌细胞普遍有、正常组织尽量没有”的理想标签。但他们发现很难找到。

于是，美国南加州大学研究团队换了一个思路：找不到合适的标记，那能不能自己给肿瘤挂一个？于是他们开发了一套名叫SHIFTERS的系统。

简单来说，研究人员设计了一套人工“基因开关”，希望把它送进肿瘤细胞。开关启动以后，肿瘤细胞会暂时在表面挂出一个CAR-T非常熟悉的标记——CD19。

但这里又有一个问题：怎么尽量保证这个标记只在肿瘤区域出现？

研究团队给它设计了一个需要“两把钥匙”才能打开的开关。

第一把钥匙：缺氧。

很多实体瘤长得太快，血管供应跟不上，内部经常出现低氧区域。就像一座扩张太快的城市，房子已经盖起来了，道路和供电却还没跟上。但缺氧并不是癌症独有，所以光靠这一把钥匙还不够。

第二把钥匙：聚焦超声。

医生可以把超声能量集中到身体里的特定位置，相当于给这个系统再加一个可以人为控制的开关。

总之，两个条件同时满足，SHIFTERS才会启动，让肿瘤细胞暂时性地表达CD19，从而能被CAR-T细胞“看到”。

来源：Midjourney

研究人员发现，在实验模型中，并不需要给所有癌细胞都挂上CD19。

即使只有大约10%～25%的肿瘤细胞带上这个启动标记，也能引发明显的整体抗肿瘤效果。

为什么？

因为这项研究使用的是一种经过特殊设计的工程T细胞。当它碰到带有CD19的癌细胞时，就相当于收到“战场就在这里”的信号。

这个信号随后会打开T细胞内部的第二套攻击程序，让它产生另一种CAR，去识别这个肿瘤中更广泛存在的另一个靶点。

所以，那些被人工挂上CD19的癌细胞，更像一个个“攻击启动站”。

不过，这项技术目前仍处于临床前研究阶段，还没有在人身上进行过试验。从动物实验走到真正治疗患者，还有很长的路要走。

这项研究真正有意思的地方，不是“CAR-T已经攻克实体瘤”。而是它打开了一条新的思路：

如果癌细胞太会伪装，也许我们不必一直等着找到它天然的弱点，而可以主动给它挂上一块免疫系统看得见的标签。