本篇所有文字及图片数据均来自cancer刊登的《黑色素皮肤癌患者的存活率》、immuno-oncologynews于2018年12月4日刊登的《试验提示伊匹单抗联合Tilsotolimod对参加者进行局部注射治疗能够减小晚期黑素瘤》、oncologypro.esmo于2018年10月20日刊登的《肿瘤内（IT）TLR9激动剂替罗莫司（IMO-2125）与ipilimumab（ipi）联合注射可引发PD-1的持久反应...》、iderapharma刊登的《IDERA制药公司介绍了在2018年欧洲肿瘤医学会PD-1抑制剂治疗失败后，TILSOTOLIMOD和IPILIMUMAB联合治疗无法切除的或转移性黑色素瘤的IL-204试验数据》以及clinicaltrials于2018年2月26日刊登的《IMO-2125与Ipilimumab和Ipilimumab联合用于抗PD-1难治性黑素瘤（ILLUMINATE-301）（ILLUMINATE-301）的研究》，原始数据请见文末链接。
黑色素瘤是恶性程度较大的一种皮肤癌症，如果发现时处于早期，那么手术切除后生存率尚且较高；但是黑色素瘤偏偏容易出现远处转移，转移后的晚期黑色素瘤，5年生存率只有15%-20%，10年生存率降到10%-15%。
在靶向治疗和免疫治疗出现之前，黑色素瘤患者如果处于晚期，意味着病情非常不乐观；不过现在，晚期患者已经有了很多药可以用：比如，免疫治疗大军中有PD-1药物Opdivo(nivolumab)、Keytruda (pembrolizumab)、CTLA-4抑制剂Ipilimumab (Yervoy)，溶瘤病毒疗法Imlygic (T-VEC)等；靶向治疗中也有cobimetinib (Cotellic)和binimetinib (Mektovi)等。
但是，如果这些药物耐药了怎么办呢？
还好，研究者们发现，对于PD-1耐药的转移性黑色素瘤也有办法！近日，一项研究表明，Tilsotolimod联合ipilimumab治疗PD-1耐药的转移性黑色素瘤患者有效！
1、联合Ipilimumab
获得持续缓解
2018年10月在德国慕尼黑举行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，研究者公布了这项多中心I/II期试验——ILLUMINATE-204的结果：“PD-1耐药的转移性黑色素瘤患者接受肿瘤内注射Tilsotolimod（IMO-2125）联合ipilimumab获得持续缓解。”
图片来源：http://medicarepharmabusiness.com/
的PD-1药物Ipilimumab，相信大家都比较熟悉了，不过扭转PD-1耐药的Tilsotolimod到底是个什么来头？
Tilsotolimod是一种TLR9激动剂，可以促进免疫系统的广泛激活，并且激活了存在于某些免疫细胞的类铎受体9（TLR9），增强免疫系统识别和杀灭肿瘤细胞的能力。2017年，FDA曾授予Tilsotolimod快速审查资格，用于PD-1耐药的黑色素瘤！
2、联合其他免疫检查点抑制剂
疗效依然惊喜
Tilsotolimod联合Ipilimumab取得了不错的治疗效果，那么联合其他免疫检查点抑制剂，效果又如何呢？
目前，临床试验ILLUMINATE-204正在进行这样的研究。ILLUMINATE-204研究Tilsotolimod联合CTLA-4抑制剂Yervoy或 PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）对于晚期黑色素瘤患者的疗效。
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在早接受Tilsotolimod联合Yervoy治疗的21位患者中，有4位为Yervoy治疗失败，其余17位没有接受过Yervoy治疗。治疗后，2位患者达到完全缓解，6位患者部分缓解，7位患者疾病控制稳定，总缓解率达到38%，疾病控制率达到71%。在Yervoy治疗失败的患者中，有2位（50%）获得缓解，没有接受过Yervoy治疗的患者中6位（35%）获得缓解。
并且，在获得缓解的8名患者中，有7位患者没有接受肿瘤内注射的病灶也有所减小！
这表明，Tilsotolimod有助于克服肿瘤对Yervoy的耐药性，而且Tilsotolimod联合Yervoy可以激活患者全身的免疫细胞，消除远处的肿瘤。
3、联合治疗
攻克PD-1耐药
“ESMO会议上公布的数据表明，对于PD-1抑制剂治疗期间或治疗后进展的黑色素瘤患者，在单个肿块内注射Tilsotolimod联合ipilimumab可以使远处未接受注射的肿块缩小，” MD安德森癌症中心助理教授兼该试验首席研究员Adi Diab医生说到。
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Yervoy的疗效与蛋白质主要组织相容性复合物（MHC）-I的大量表达有关; 这些蛋白质对于将肿瘤蛋白（抗原）呈递给免疫细胞至关重要。有瘤临床试验表明，黑色素瘤患者必须大量表达MHC I，抗CTLA-4药物才能发挥作用。
但ILLUMINATE-204试验发现，MHC-I低表达的患者采用Tilsotolimod联合ipilimumab方案也获得了临床缓解，说明Tilsotolimod也可以改善Yervoy对这类患者的作用。
Diab医生说，“在MHC-I表达基线水平的肿瘤中也观察到了临床缓解，表明Tilsotolimod与ipilimumab联合使用有可能克服抗CTLA-4单药耐药。”
目前，ILLUMINATE-204仍然在招募患者，另外对比Tilsotolimod联合ipilimumab与ipilimumab单药治疗PD-1耐药的黑色素瘤效果的三期试验（ILLUMINATE-301）也在招募患者。
让我们期待后续研究继续取得好的结果，为更多患者带来希望！
参考链接：
cancer刊登的《黑色素皮肤癌患者的存活率》https://www.cancer.org/cancer/melanoma-skin-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates-for-melanoma-skin-cancer-by-stage.html
immuno-oncologynews于2018年12月4日刊登的《试验提示伊匹单抗联合Tilsotolimod对参加者进行局部注射治疗能够减小晚期黑素瘤》https://immuno-oncologynews.com/2018/12/04/yervoy-local-tumor-injection-Tilsotolimod-shrink-tumors-advanced-melanoma/
oncologypro.esmo于2018年10月20日刊登的《肿瘤内（IT）TLR9激动剂替罗莫司（IMO-2125）与ipilimumab（ipi）联合注射可引发PD-1的持久反应...》https://oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-2018-Congress/Intratumoral-IT-Injection-of-the-TLR9-agonist-tilsotolimod-IMO-2125-in-combination-with-ipilimumab-ipi-triggers-durable-responses-in-PD-1-inhibitor-refractory-metastatic-melanoma-rMM-Results-from-a-Multicenter-Phase-1-2-study
iderapharma刊登的《IDERA制药公司介绍了在2018年欧洲肿瘤医学会PD-1抑制剂治疗失败后，TILSOTOLIMOD和IPILIMUMAB联合治疗无法切除的或转移性黑色素瘤的IL-204试验数据》http://ir.iderapharma.com/news-releases/news-release-details/idera-pharmaceuticals-presents-data-illuminate-204-trial
clinicaltrials于2018年2月26日刊登的《IMO-2125与Ipilimumab和Ipilimumab联合用于抗PD-1难治性黑素瘤（ILLUMINATE-301）（ILLUMINATE-301）的研究》https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03445533?term=IMO-2125&rank=1
