在癌症治疗领域，CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法）是一项令人瞩目的创新技术。过去，这种疗法在血液癌症（如白血病和淋巴瘤）中取得了显著成效，但在实体瘤（如肺癌、乳腺癌和结肠癌）中，却迟迟未能获得突破性进展。美国罗斯威尔公园癌症中心的医学系主任Brentjens博士指出，想要将CAR-T疗法推广到实体瘤治疗中，必须克服以下三大难题：癌细胞靶点不一致（抗原异质性）、肿瘤的“免疫抑制”微环境和肿瘤的致密结构。
在解释这些挑战之前，先来了解一下CAR-T疗法到底是什么。T细胞是我们体内的一种免疫细胞，负责识别和杀死病毒感染的细胞和癌细胞。但在许多癌症中，癌细胞会“伪装”自己，逃避免疫系统的攻击。CAR-T疗法的核心是通过基因工程手段，将患者自身的T细胞“改造”一下，使其表面带有一个特殊的“探测器”（即嵌合抗原受体，CAR）。这个“探测器”能够精准识别癌细胞表面的特定蛋白质（靶点），就像给T细胞装上了“导航系统”，让它能自动找到并杀死癌细胞。CAR-T疗法在治疗血液癌症（如白血病、淋巴瘤）中取得了巨大的成功。但在实体瘤中，CAR-T疗法的效果却远不如血液癌症。这是因为实体瘤和血液癌症在肿瘤结构和肿瘤微环境上存在巨大差异。
在血液癌症中，癌细胞表面通常都表达相同的蛋白质靶点（比如CD19蛋白）。这意味着CAR-T细胞可以准确地识别和攻击几乎所有癌细胞。但在实体瘤中，不同癌细胞表达的靶点可能完全不同。比如在实体瘤中的结肠癌，有的癌细胞可能表达CEA（癌坯抗原），但其他癌细胞可能完全不表达这个蛋白，那么如果制作出靶向CEA的CAR-T细胞，注定只能击杀一部分癌细胞，其他癌细胞依然安然无恙。解决思路：研究人员尝试在CAR-T细胞安装两个“探测器”（双靶点CAR-T疗法），希望能同时识别实体瘤的2种不同靶点，提高攻击覆盖率。这个方法虽然能击杀更多癌细胞，但依然可能会漏掉一部分癌细胞。人体的免疫系统本来是用来保护身体的，但很多实体瘤很“狡猾”，它们会制造一种特殊的“免疫抑制”微环境， 这就像周围开启了一片“虚弱力场”，让T细胞即使进入肿瘤内部，也可能变得无比虚弱，失去攻击力。解决思路：研究人员尝试将CAR-T疗法与其他疗法结合，以增强CAR-T疗法在肿瘤微环境中的活性。比如通过化疗削弱免疫抑制微环境，从而提升CAR-T疗法的效果；比如通过基因工程技术让CAR-T细胞在攻击癌细胞的同时，主动分泌“双特异性T细胞接合器”（BiTE分子）。
BiTE可以像两只手一样，将免疫细胞（T细胞、NK细胞）和癌细胞拉在一起，之后被激活的免疫细胞就会与CAR-T细胞一起对癌细胞发动“正义的群殴”。研究人员也正在研究“装甲型”CAR-T细胞（Armored CAR-T Cells），这类CAR-T细胞不仅具有识别癌细胞的能力，同时还分泌“促炎细胞因子”，能够提升免疫细胞的战斗力，有助于克服免疫抑制。另外一种方法是将CAR-T疗法和PD-1等免疫检查点抑制剂结合使用。后者可以帮助免疫细胞摆脱癌细胞的抑制，提升识别和攻击癌细胞的能力。血癌的癌细胞会在患者血液和骨髓中“游动”，所以T细胞可以无障碍地接触到它们，并发动攻击。但在实体瘤中，癌细胞通常被一层实质性“纤维层”包裹住，就像一堵厚厚的混凝土墙壁保护着它们，让T细胞难以渗透进去。解决思路：研究人员正在探索使用酶类分解肿瘤周围的胶原蛋白和细胞外基质，提升CAR-T细胞的渗透能力。此外，还有针对“癌相关成纤维细胞”的靶向疗法，目前也有相关研究。“尽管前路艰难，但CAR-T疗法在实体瘤中的成功应用，只是时间的问题。”Brentjens博士表示，在未来5-10年内，CAR-T疗法有望在实体瘤中取得突破，成为新的强力治疗武器。参考来源：
https://www.onclive.com/view/investigators-are-making-headway-bringing-car-t-cell-therapy-to-solid-tumors
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