肝硬化是临床上较为常见的慢性进行性肝病，患者会出现门脉高压、上消化道出血和腹水等症状。在以往的认知中，肝硬化是肝癌的基础病史，其持续恶化会增加癌变的可能性。肝癌是国内较为常见的恶性肿瘤，不少肝癌患者都曾有肝硬化的相关病历。然而打破传统认知的是，近期研究发现，肝硬化居然是肝癌的保护因素之一，这一研究结论或为后续肝癌治疗提供更多的可能性，让患者受益。
近日发表在《细胞》杂志旗下的一篇文章却对肝硬化和肝癌的关系提出了相反观点。文章作者认为，肝硬化可能是肝脏对损伤的一种保护性反应，不是促进肝癌，而是预防肝癌的发生。而如何理解肝硬化的机制与肝癌的关系，无疑将影响治疗策略。
矛盾的数据
一般认为，肝癌多起源于慢性炎症性肝病或肝炎，先出现纤维化，随后发生肝硬化，影响肝功能，可能导致死亡。
文章作者指出，尽管约90％的肝癌病例有肝硬化的背景，但反过来，基于人群的综合研究表明，每年只有不到5％的肝硬化患者会发展为肝癌。这一矛盾的数据说明，两种疾病之间并没有因果关系。
另一方面，从分子生物学机制来看，肝细胞癌主要起源于恶性肝细胞。而肝硬化发展过程中，各种小鼠肝损伤模型中的谱系追踪实验表明，特征性的再生结节（RNs）是由肝祖细胞（HPC）增殖形成的。换句话说，肝细胞癌和再生结节代表了两个独立的过程，由不同的分子机制控制，而不是有前后关系的事件。
作者由此提出，肝硬化也许不是诱发肝癌的癌变前状态。
肝硬化的本质
在这篇文章中，作者进一步根据已知的肝硬化发生机制，提出肝硬化可以在肝脏再生过程中限制肿瘤生长，成为一种保护机制。
作为人体主要的代谢器官之一，肝脏容易受到各种因素造成的伤害。但我们知道，肝脏在受损或部分切除后，有着强大的修复和再生能力。然而，当损害持续存在时，肝脏的再生过程会出错。
肝细胞是组织再生的主要来源，当初始损伤剧烈影响肝细胞增殖时，再生涉及两个重要过程：肝祖细胞的增殖和肝星状细胞（HSC）的活化。
一些研究显示，从微观分布来看，再生结节和纤维化产生的机械张力会从空间上限制肿瘤的发展，从而避免了癌细胞的扩散。在肝细胞癌小鼠模型中的实验显示，如果降低肝祖细胞的机械力、减轻再生结节的张力，会加速肿瘤发展。这些结果支持了再生结节有限制肝细胞癌发展的作用。
除了机械力的作用外，纤维化的发展和肝硬化引起的炎症可能会激发免疫系统，对肝脏中存在的恶性细胞有更好的反应。同时，肝祖细胞和肝星状细胞可以作为免疫监测的增强剂，有助于识别和抑制异常细胞，包括癌细胞。初步的证据来自肝纤维化和肝细胞癌小鼠模型中的实验结果。
总结这两方面的因素，作者认为，肝硬化并没有促进肝细胞癌，而是肝脏对组织再生和克隆扩张的控制。
留给治疗的问题
纤维化是肝硬化的基本特征，过去20年人们对肝纤维化发病机制的认识有了令人瞩目的进展，导致了抗纤维化疗法的发展。但研究作者指出，抗纤维化治疗或许不足以治疗肝细胞癌，因为有可能通过恶性肝细胞的进一步扩增而恶化肝癌的预后。
为了设计出更好的治疗方法并改善肝细胞癌的预后，专家认为，需要进一步确定肝癌发展过程中纤维化的特定作用和免疫应答功能，理解肝硬化在肿瘤发生中的潜在保护作用。
要达到这一目标，作者认为构建合适的动物模型十分重要。虽然目前已有肝纤维化的小鼠模型，但还没有动物模型能够概括肝病的所有肝和肝外特征，也没有符合人类肝硬化病理生理学的基因工程小鼠模型。
肝硬化小鼠模型“将极大地促进阐明慢性损伤和肝硬化的再生机制，了解所涉及途径和细胞类型的时空动力学，以及疾病进展过程中再生反应的变化如何促进肝癌发展，终发现安全有效的药理方法，以减少两种致命疾病的发生率，改善患者的治疗和生存率”。
关于肝硬化和肝癌之间具体的病理联系，还需要进一步的研究才能揭秘。不过正是有着这样刻苦专研的精神，癌症的治疗效果才在不断的提高，医学也在不断的发展。然而，由于国内医疗资源较为匮乏等原因，国内对于癌症的研究力度尚弱，相反美国每年都会投入大量的资源在医疗领域。因此，国内治疗效果不好的癌症患者，可以联系盛诺一家前往海外看病，接受更新、效果更好的疗法和药物。
参考资料：
[1] Cirrhosis: A Questioned Risk Factor for Hepatocellular Carcinoma. DOI:https://doi.org/10.1016/j.trecan.2020.08.005
