在多发性骨髓瘤（multiple myeloma）的治疗领域，一个长期存在的挑战是如何在疾病对身体造成不可逆的器官损伤前进行有效干预。
近期，一项名为CAR-PRISM的II期临床试验结果为此带来了新的希望。研究显示，一种名为Cilta-cel（ciltacabtagene autoleucel; 商品名：Carvykti）的CAR-T细胞疗法，仅通过单次输注，就在所有接受治疗的高风险冒烟型多发性骨髓瘤（HR-SMM）患者中，实现了100%的微小残留病（MRD）阴性。
这项发表在《自然医学》期刊上的研究，首次将CAR-T这种前沿的细胞免疫疗法应用于多发性骨髓瘤的癌前病变阶段，其目标是“防患于未然”，在癌症正式形成前将其彻底清除。
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“冒烟”的火山：什么是高风险冒烟型骨髓瘤？
多发性骨髓瘤是一种源于骨髓中浆细胞的恶性肿瘤。但在疾病发展到出现骨痛、贫血、肾功能损害等典型症状之前，通常会经历一个“静默”的前驱阶段，被称为“冒烟型多发性骨髓瘤”（SMM）。
处于这一阶段的患者，体内已经出现了异常的浆细胞和肿瘤蛋白，但尚未出现器官损伤的迹象。 然而，“静默”并不意味着安全。其中一部分“高风险”的患者，如同即将喷发的火山，其疾病在两年内进展为活动性多发性骨髓瘤的风险极高，可达50%甚至更高。
因此，如何识别这些高风险患者并进行早期干预，阻止其向完全成熟的癌症演变，是全球血液肿瘤专家关注的焦点。
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单次输注，100%深度缓解
CAR-PRISM试验正是为了解决这一难题而设计的。该研究招募了20名被“20-2-20”标准等模型评估为高风险的SMM患者。 这些患者在接受了清除体内淋巴细胞的预处理化疗后，输注了单剂量的Cilta-cel。
Cilta-cel是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法。BCMA蛋白在多发性骨髓瘤细胞表面广泛存在。 治疗原理是从患者血液中分离出免疫T细胞，在体外通过基因工程技术为其装上能够识别BCMA的“导航头”（即CAR，嵌合抗原受体），再将这些改造后的“T细胞军团”大量扩增后回输到患者体内，精准地追杀和清除表达BCMA的肿瘤细胞。
试验结果非常出色。在中位随访15.3个月时，所有20名患者均未出现疾病进展或死亡。
更重要的是，所有患者都获得了非常深度的缓解。在治疗后1个月，所有患者均达到了10⁻⁵灵敏度下的MRD阴性。到第二个月，所有患者均在10⁻⁶的更高灵敏度下检测不到MRD。MRD阴性是衡量治疗深度的重要指标，10⁻⁶的灵敏度意味着，在一百万个骨髓细胞中，也未能发现一个肿瘤细胞。这种深度的清除，被认为是实现长期无病生存的关键。
在16名随访时间超过6个月的患者中，全部达到了完全缓解（CR）或严格意义的完全缓解（sCR）。 这一结果在携带高危遗传学特征的患者亚组中同样适用，显示了该疗法强大的疗效普适性。
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对比现有方案：深度与持久性的优势
在此之前，针对高风险SMM的早期干预策略已有探索。例如，单药达雷妥尤单抗（daratumumab）已被批准用于此适应证。 而一些更为强化的方案，如结合了蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和类固醇的联合疗法，甚至联合自体干细胞移植，虽然也取得了一定效果，但实现MRD阴性的患者比例通常只有一半左右。
例如，备受关注的GEM-CESAR试验，采用的是“卡非佐米+来那度胺+地塞米松”（KRd）的强化方案联合移植和维持治疗。 该研究中，虽然也取得了很好的疗效，但实现MRD阴性的比例约为60%，并且在4年后能维持MRD阴性的患者比例为31%。 相比之下，Cilta-cel在CAR-PRISM试验中展现出的100% MRD阴性率和持续缓解，无疑为“治愈”这一终极目标提供了更大的想象空间。
值得注意的是，CAR-PRISM试验的设计排除了骨髓浆细胞比例超过40%的患者，并且不允许使用任何桥接或诱导治疗，这使得研究结果能够纯粹地反映Cilta-cel单次治疗的真实效果。
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安全性考量与管理
作为一种强效的免疫疗法，CAR-T的安全性始终是关注的焦点。在CAR-PRISM试验中，所有患者都出现了细胞因子释放综合征（CRS），这是一种常见的CAR-T相关不良反应，表现为发烧、乏力等炎症反应。幸运的是，所有CRS事件均为1级或2级，没有出现严重的3级及以上事件。
神经系统不良反应是另一个需要警惕的问题。试验中有7名患者（35%）出现了非免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（NINTs）。 其中4例为颅神经麻痹，但在4到8周内完全恢复。3名患者有持续的1级轻微症状。 研究人员发现，神经毒性的发生可能与治疗后淋巴细胞的过度扩增有关，并据此调整了治疗方案——对后续入组的患者使用了较低剂量的CAR-T细胞，并通过监测淋巴细胞计数来决定是否预防性使用地塞米松，以降低风险。
此外，90%的患者出现了3级或4级的血细胞减少，但严重的持续性血细胞减少和严重感染并不常见，研究者认为这可能与患者之前未接受过大量治疗、免疫系统功能尚好有关。
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未来展望：能否“治愈”癌前病变？
CAR-PRISM试验的惊艳数据，首次证明了在多发性骨髓瘤的癌前阶段，通过一次性的BCMA靶向细胞免疫治疗，可以实现普遍、深度且无需后续治疗的持续缓解。
该研究的主要研究者，来自丹娜-法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute）的Omar Nadeem博士表示，这是在癌前病变中评估CAR-T疗法的首个研究。丹娜-法伯癌症研究院是多发性骨髓瘤及癌前病变领域的顶尖中心之一。
当然，目前的研究随访时间尚短，这些深度的缓解能否转化为长期的“治愈”，即永久阻止疾病向活动性多发性骨髓瘤进展，还需要更长时间的观察来证实。 同时，这项研究的结论仅适用于经过严格筛选的高风险SMM人群，不能直接外推至新诊断或复发难治的多发性骨髓瘤患者。
尽管如此，这项研究开辟了一个全新的治疗范式：从“治疗癌症”转向“预防癌症”。如果长期的随访数据能够证实单次CAR-T输注可以安全地“治愈”这种癌前状态，那么它将彻底改变高风险冒烟型多发性骨髓瘤的临床管理格局，让患者免于承受后续多线治疗带来的身心负担和毒性累积。
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https://www.targetedonc.com/view/cilta-cel-yields-100-mrd-negativity-in-high-risk-smoldering-myeloma
https://www.drugs.com/ppa/ciltacabtagene-autoleucel.html
https://www.dana-farber.org/find-a-doctor/omar-nadeem/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9556277/
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