小细胞肺癌两大弱点被锁定，多款精准药物美国就医即可使用，覆盖绝大多数患者！

在小细胞肺癌中，科学家长期以来一直在寻找癌细胞身上的“弱点”，但一直没什么重大突破。而今，两个广泛存在于小细胞肺癌的“关键弱点”被找到，它们是DLL3和Fuc-GM1。

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围绕这两个弱点，科学家们已开发出了多种精准免疫药物，希望借助患者自身免疫系统，突破当前小细胞肺癌“疾病进展快”、“治疗手段有限”、“肿瘤控制时间短”等困境。

今天，我们就来全面了解一下这两条治疗新路径。

一个好的治疗靶点，通常可以覆盖大量癌症患者，而不是极少数患者的“专属特权”。从这一点来看，DLL3完全符合条件。

DLL3在小细胞肺癌中非常常见。2020年发表于《Lung Cancer》的一项国际多中心真实世界研究，分析了1050例可评估的小细胞肺癌患者样本[1]。

结果显示：

• 85%的患者（895人）的肿瘤为DLL3阳性表达，即这些人的肿瘤细胞中，≥25%的细胞都测出了DLL3。

  
  

• 68%的患者（719人）的肿瘤为DLL3高表达，即这些人的肿瘤细胞中，≥75%的细胞都测出了DLL3。

因此，一款药物如果能精准锁定DLL3这个靶点，意味着也可能锁定大部分小细胞肺癌。

与此同时，DLL3在大多数正常人体组织中存在的数量比较有限，因此不容易出现打击肿瘤的同时误伤“良民”。

基于此，科学家开发出了全球第一款DLL3靶向的精准免疫药物——塔拉妥单抗。

塔拉妥单抗是一种“双特异性T细胞衔接器”（BiTE），大家只要知道它有DLL3和CD3两个靶点就可以了。

这款药物的一端连接癌细胞表面的DLL3，另一端连接免疫T细胞上的CD3，就像“两只手”一样，将原本难以有效识别并攻击小细胞肺癌细胞的T细胞，直接拉到癌细胞旁边，从而“强行启动”T细胞的杀伤程序，让其释放攻击信号，杀伤肿瘤细胞。

简单来说，一端提供目标精确位置，另一端将T细胞带到目标身边发动奇袭。

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在2期DeLLphi-301临床研究中，研究人员评估了塔拉妥单抗用于既往接受多线治疗后的广泛期小细胞肺癌患者。

结果显示[2]：

• 约40%的患者出现肿瘤客观缓解（大幅缩小或消失），部分患者缓解时间很长；

• 半数患者的肿瘤控制时间超过4.9个月；

• 半数患者的总生存期超过14.3个月。

基于这些结果，塔拉妥单抗在2024年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于既往治疗失败的广泛期（即晚期）小细胞肺癌患者[2]。

至此，DLL3为靶点治疗小细胞肺癌这条全新的治疗路线算是彻底走通了。目前全球已经有非常多靶向DLL3的精准药物或药物组合方案正在开展临床试验。

除了DLL3，科学家还发现了另一个值得关注的小细胞肺癌标记——Fuc-GM1。

和DLL3类似，Fuc-GM1同样存在于癌细胞表面，且同样在小细胞肺癌中表达同样很高，因此很适合作为治疗靶点。

1990年代发表于《肿瘤学年鉴》的一项研究发现，约75%-90%小细胞肺癌肿瘤样本中检出了Fuc-GM1，约50%的血清样本中检出了Fuc-GM1[3]。

在这样的背景下，国际知名药企百时美施贵宝围绕Fuc-GM1开发出了新的抗体药物BMS-986012。

上面我们提到，塔拉妥单抗的抗癌机制类似“两只手”，能强行把癌细胞和免疫T细胞拉到一起。

BMS-986012的抗癌机制完全不同，更像是给癌细胞“贴标签”。

通过精准定位Fuc-GM1，BMS-986012可以顺利接近癌细胞，之后它并不会直接发动攻击，而是轻轻给癌细胞贴上一张“我是坏人，请来干掉我”的特殊标签。

随后，人体中强大的先天免疫细胞——NK细胞等免疫效应细胞会被吸引过来，进而识别标签并杀死癌细胞。

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研究中，科学家还给BMS-986012请了一位“帮手”——PD-1免疫药物纳武利尤单抗。这个药的作用是阻断PD-1通路，解除肿瘤微环境对T细胞（免疫系统常规部队）的“刹车”，帮助T细胞恢复更强的抗癌能力。让整体免疫杀伤力再上一个台阶。

那么这款给癌细胞“贴标签”的疗法，真的有效吗？

目前来看，早期临床研究已经看到了积极信号。

在一项1/2期临床研究中，研究人员评估了BMS-986012单药，以及BMS-986012联合纳武利尤单抗治疗复发或难治性小细胞肺癌患者的效果。该研究共纳入106例患者，其中77例接受BMS-986012单药治疗，29例接受BMS-986012联合纳武利尤单抗治疗。

结果显示[4]，联合治疗组中38%的患者肿瘤大幅缩小。在肿瘤大幅缩小的患者中，半数人可维持超过26.4个月病情不反弹；联合治疗组中，半数人的总生存期超过18.7个月。

相比之下，BMS-986012的单药治疗数据不理想，仅4%的人肿瘤大幅缩小，半数人总生存期超过5.4个月。

首先，塔拉妥单抗已经是获批上市药物，赴美就医期间可以走主治医生常规开药路径用药。

其次，塔拉妥单抗仍有一些正处于开放招募状态的临床试验进行中，比如3期DeLLphi-312试验。在该试验中，研究人员主要测试的是：

在未经治疗的广泛期小细胞肺癌患者中，当前标准一线免疫联合化疗方案（德瓦鲁单抗+卡铂+依托泊苷）添加塔拉妥单抗后的疗效，是否比不添加塔拉妥单抗更好。

如美国希望之城、加州大学洛杉矶分校、哈佛大学医学院合作教学医院丹娜法伯癌症研究院、妙佑医疗国际、克利夫兰医学中心等盛诺一家官方签约合作医院，都是该试验的开展所在地。

关于BMS-986012，目前百时美施贵宝正在美国多地开展3期临床试验（NCT06646276），大部分处于开放招募状态。如果中国患者前往美国就医，且经过国外医院评估符合条件，有机会申请入组试验用上这款新的联合疗法。

来源：摄图网

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