MD安德森癌症中心新药GT19630瞄准参与70%癌症的MYC蛋白，终获突破！

癌症研究当中，有一块很出名的“硬骨头”，它叫做MYC蛋白。

这个蛋白参与了大约70%的人类癌症，因此，如果能成功将它作为治疗靶点，则有望惠及大量患者。

但几十年来，MYC依然没有被科学家们攻克，仍被视为“不可成药”靶点。

就在近日，全美癌症专科第一的MD安德森癌症中心公布了一项临床前研究：他们利用一种名叫GT19630的新药，尝试挑战MYC。

相关研究已发表在权威期刊《Blood》上。

来源：MD安德森癌症中心

如果把癌细胞想象成一家疯狂生产劣质商品的工厂，MYC则有点像工厂总调度。

它能控制大量基因，帮助癌细胞不断生长、分裂，同时维持代谢。也正因如此，MYC蛋白长期以来一直是抗癌药物研发中的热门靶点。

知道靶点在哪里，不等于能开发出对应的药物。就像普通人知道3000米外有个靶子，给他把狙击枪也打不着。

几十年来，MYC一直被医学界称为“不可成药”靶点，和它正面硬刚，还没人成功过。

但随着医学不断发展，聪明的科学家逐渐找到了一条“迂回路线”解决问题。

MD安德森癌症中心的Michael Andreeff教授、Yuki Nishida助理教授团队发现，MYC其实还有一个“黄金搭档”——GSPT1蛋白。

二者关系非常微妙：MYC会促进GSPT1产生，而GSPT1又反过来帮助癌细胞制造更多MYC蛋白，于是形成一个越转越快的循环——研究人员称之为“前馈循环”。

基于此，研究人员开始尝试破坏二者的循环，用的就是今天的主角——GT19630。这款药属于当前非常前沿的“蛋白降解药物”。简单来说，这类药物可以锁定蛋白，之后给它贴一张“垃圾标签”，然后细胞自身的“垃圾回收系统”会启动，将其清理掉。

临床前研究显示，GT19630可以破坏MYC和GSPT1之间的循环，同时促使两种蛋白被降解，从而压制癌细胞的生长、分裂。

研究人员随后在多种血液肿瘤模型中测试GT19630，包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。结果显示，这些肿瘤模型对GT19630都比较敏感。

其中一个很重要的发现是：即便癌细胞携带TP53突变，GT19630依然能够发挥明显的抗肿瘤作用。

为什么这一点值得注意？

因为TP53突变经常和治疗容易耐药、预后不佳联系在一起，是临床上比较让医生头疼的一类情况。

研究还特别看了急性髓系白血病（AML）对维奈克拉（常用药）耐药的问题。

研究人员发现，对维奈克拉产生耐药的AML细胞中，MYC和GSPT1水平都升高了。而使用GT19630之后，这些原本已经“不吃维奈克拉这一套”的癌细胞，又重新对该药变得敏感。

在临床前的小鼠模型中，这种组合显著延长了生存时间，其中一个模型的生存时间延长超过300%。

研究人员还发现，一类和复发密切相关的AML干细胞样细胞，往往比正常造血干细胞含有更高水平的MYC。比如单细胞RNA分析同样显示，TP53突变AML干细胞中的MYC水平升高。

这意味着什么？

这些最难清除、最容易留下来“卷土重来”的癌细胞，可能反而更依赖MYC，因此对GT19630更加敏感；而正常造血干细胞受到的影响相对较小。

当然，目前GT19630的所有结果都来自临床前实验，还不能证明它在人体试验中同样安全、有效。

接下来，MD安德森的研究人员希望进一步评估这种治疗在患者中的效果。未来还可能根据患者MYC蛋白的活性水平，筛选出更可能获益的人群。

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参考来源：

https://www.mdanderson.org/newsroom/research-newsroom/first-in-class-therapy-targets--undruggable--protein-in-hard-to-treat-blood-cancers.h00-159857712.html