胰腺癌对免疫疗法不买账？美国科学家巧用8种mRNA调出免疫鸡尾酒破局！

过去几年，mRNA技术最广为人知的应用，是新冠疫苗。

它的原理其实并不神秘。mRNA就像一张临时的“蛋白质生产说明书”，进入细胞后，可以让细胞短时间制造出指定的蛋白质。比如新冠mRNA疫苗，就是让细胞暂时制造出病毒相关蛋白，再让免疫系统认识它、记住它，以便以后真正遇到病毒时更快发动攻击。

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既然免疫系统可以被这样“教会”识别病毒，科学家自然会想到另一个问题：能不能也用mRNA，教免疫系统认出癌细胞？

确实有可能，而且已经有了一些成果。

比如前几天莫德纳和默沙东公布3期研究阳性结果的intismeran autogene（V940/mRNA-4157），就是一款典型的个体化mRNA新抗原疗法。研究人员会先分析患者肿瘤中的基因突变，从中筛选出最有代表性的“癌细胞特征”，再把这些新抗原信息写进mRNA并输入患者体内。

这就相当于提前把癌细胞的“通缉令”交给免疫系统，训练它识别带有通缉令上特征的癌细胞。

就在近日，美国科研团队又往前走了一步：他们将包含“识别”和“募集士兵”两类不同功能的mRNA放到一起，调出一杯“免疫鸡尾酒”用于对抗胰腺癌。

临床前研究的结果非常亮眼：在胰腺癌小鼠模型中，这款新疗法让大约50%的小鼠肿瘤全消失。该研究发表在了《Nature Communications》期刊上。

胰腺癌一直是免疫治疗最难攻克的癌症之一。

一个重要原因是，胰腺癌很会“保护自己”：肿瘤周围往往包裹着大量致密的纤维组织，像一堵厚厚的墙，把负责杀伤癌细胞的免疫细胞挡在外面。

另外，即使有免疫细胞成功进去，也可能面临另一个问题——认不清谁是癌细胞。

所以，想要让免疫疗法起效，至少需要解决两个问题：免疫细胞需要能识别出胰腺癌细胞，同时还得有足够的免疫细胞集结在一起，突破“围墙”攻入肿瘤核心区域。

研究人员设计了一套mRNA组合，里面包含8种mRNA。这些mRNA按照功能划分，可以分成两组。

第一组有5种细胞因子mRNA，这支队伍的作用主要有3项：集结免疫细胞、让免疫细胞更有活力以及增强免疫细胞打击癌细胞的能力。

简单来说，就是“喊人”+“提升战斗力”。

第二组有3种肿瘤相关抗原mRNA，它们的作用只有一个：给免疫系统制作癌细胞的“通缉令”，让免疫细胞识别出癌细胞特征。

研究人员把这些mRNA装进非常微小的纳米颗粒中，就像给mRNA套上一个“快递包裹”，再通过静脉送入小鼠体内。

在临床前研究中，通过基因工程植入了胰腺癌的小鼠使用了这种新疗法，结果发现：

• 小鼠的胰腺癌肿瘤周围原本厚厚的纤维组织减少了；

• 进入肿瘤的免疫细胞明显增加了；

• 肿瘤坏死更明显了。

在一种能够在胰腺内自行形成肿瘤、更加接近真实发病过程的小鼠模型中，该疗法让大约50%的小鼠实现了肿瘤全消失。

值得注意的是，部分小鼠在停止治疗后，仍然长期保持无瘤状态。从首次治疗开始算，最长随访时间已经达到约1年。

研究人员判断，这可能是小鼠体内形成了“免疫记忆”。这就像警方抓过一次小偷后，把他的长相、指纹和资料都存进系统。下次再出现，警方能更快认出来他。

肿瘤消失几个月后，研究人员仍然能在小鼠体内找到能够识别肿瘤特征的免疫细胞。也就是说：肿瘤虽然已经消失很久，但免疫系统似乎还记得它。

这可能正是部分小鼠能够比较长期不复发的重要原因。

这项技术更有意思的地方，是这杯“鸡尾酒”的配方，并不是固定死的。因为每一种mRNA，本质上都是一张不同的“说明书”。

未来如果面对另一种癌症，科学家发现它有不同的肿瘤特征，或者需要另外一种方式调动免疫系统，就可以理论上更换其中一些mRNA。

研究人员认为，按这个思路，该疗法未来的研究对象并不局限于胰腺癌，其他对免疫疗法不敏感的肿瘤类型，都可能被纳入研究中。

当然，现在谈这个疗法能“治愈胰腺癌”还太早。相关研究目前仍处于临床前阶段，上述疗效来自小鼠实验，并不代表患者也会获得同样效果。研究团队正在继续优化mRNA组合，希望将其推进到人体临床试验阶段。