38.2%患者用药后肿瘤超进展！美国新研究提示，免疫治疗用错人很危险！

过去十多年，癌症治疗发生的一次巨大变化，就是免疫治疗的出现。

人体的免疫细胞本来有能力攻击癌细胞，但癌细胞很狡猾，会想办法让免疫细胞“熄火”。其中一个常见办法，就是利用PD-1、PD-L1给免疫细胞踩下“刹车”。

PD-1、PD-L1等免疫药物做的事情，就是把这道“刹车”松开，让已经“熄火”的免疫细胞重新恢复战斗力。许多癌症患者也因此获得了过去难以想象的长期生存机会。

来源：MedicalXpress

现如今，已经有多个“刹车”被科学家们发现，如CTLA-4、PD-1、PD-L1、TGF-β等。于是科学家们又开始积极尝试开发出同时解除两道甚至更多“刹车”，希望进一步提高疗效。

他们甚至将“同时解除两个刹车”的功能做进了新的免疫药物。

然而，令人意想不到的事情发生了。

近日，一项针对复发性小细胞肺癌及肺外小细胞神经内分泌癌的研究中，34名患者使用了包含新药的方案后，18%的患者肿瘤明显缩小，但与此同时，38.2%的人出现了“超进展”现象，肿瘤异常加速进展！

这究竟是怎么回事？

这项研究由Anish Thomas等研究人员开展，相关成果近日发表于《Cancer Discovery》。Thomas目前任职于美国西北大学，此前曾在美国国家癌症研究所领导这项临床试验。

研究中的药物名叫bintrafusp alfa，是一款PD-L1/TGF-β双靶点免疫检查点抑制剂。

它可以一边阻断PD-L1，另一边拦住TGF-β，目的是同时解除两重“刹车”，让免疫细胞的抗癌能力更上一层楼。

乍看之下，这个思路很合理。但西北大学的研究人员后来发现，TGF-β和PD-1、PD-L1并不完全是一回事。

我们可以把免疫细胞和癌细胞想象成两辆车。

在一部分患者体内，TGF-β确实会踩住免疫细胞的刹车，让免疫细胞跑不起来、杀癌能力下降。从这个角度看，把TGF-β拦住，当然是一件好事。

可麻烦的是，TGF-β有时还同时踩着“癌细胞”的刹车！

正常情况下，人体细胞不能想长多快就长多快，而TGF-β能够向一些细胞发出类似“别再继续长了”的指令。在部分癌症中，癌细胞虽然已经发生了恶变，却仍然没有完全摆脱这种限制。

于是，一个非常尴尬的问题出现了：

用药把TGF-β的刹车作用废掉，就相当于同时松开了两辆车的刹车：一边让免疫细胞重新加速去攻击癌症，另一边却也可能让原本受到限制的癌细胞突然失去束缚。

最终哪辆车跑得更快，可能决定患者的治疗结果。

试验中，有些患者的免疫系统占了上风，肿瘤开始缩小；但另一些患者，癌细胞失去原有的限制以后，“跑赢”了免疫细胞，反而可能快速生长。

西北大学的研究人员详细分析了接受bintrafusp alfa方案治疗的复发性小细胞肺癌及肺外小细胞神经内分泌癌患者。共有34名患者可以判断治疗效果。

*所有34名可评估患者均接受了bintrafusp alfa药物，部分患者联合了拓扑替康或替莫唑胺化疗。一开始用单药治疗的患者中，一部分人病情进展后转入了联合治疗。

治疗后，18%的患者肿瘤明显缩小，但38.2%的患者出现肿瘤“超进展”，肿瘤异常加速生长。

研究人员于是重新检查患者在治疗之前留下来的肿瘤组织和血液样本。

结果发现，那些后来出现超进展的患者，治疗之前通常就有一个明显特点：TGF-β对他们癌细胞的影响更强。

换句话说，这些患者的癌细胞很可能原本还在受到TGF-β的约束。

研究人员随后又把小细胞肺癌细胞放到实验室里验证。结果非常直观：

有些癌细胞仍然会听TGF-β发出的“不要继续疯长”指令。研究人员一旦把TGF-β的作用挡掉，这些癌细胞马上开始加快生长。

还有一些癌细胞早已不听TGF-β的指挥。对于它们来说，即使把TGF-β抑制住，生长速度也没有出现同样的突然变化。

所以说，同样是TGF-β，在不同患者身上发挥的作用可能并不一样。

研究人员还查看了数百名参加其他bintrafusp alfa试验患者的数据，包括宫颈癌、鼻咽癌和非小细胞肺癌等，也发现了类似的肿瘤超进展现象，只是不同癌症中的发生比例并不相同。

因此，这次发现可能并不只值得小细胞肺癌研究者关注。

西北大学的这项研究并不是说PD-1、PD-L1免疫治疗会普遍导致癌症加速，更不是在否定免疫治疗。

它真正揭示的是一个更复杂的问题：药物方案并没有绝对的“好”与“坏”，关键是要找对人！

试验中，bintrafusp alfa对于那38.2%的“超进展”患者，有可能是坏东西，但对于那18%肿瘤明显缩小的患者，又何尝不是好药呢？

该研究的高级作者、美国西北大学血液与肿瘤学专家Anish Thomas博士对此总结道，阻断更多压制免疫系统的力量，并不一定意味着效果更好，因为这些力量在某些肿瘤中，同时也可能限制癌细胞的生长。

如果一个患者的癌细胞仍然明显受到TGF-β的限制，那么使用阻断TGF-β的免疫药物，需要更加谨慎；反过来，如果患者的癌细胞早已不再受它限制，情况又可能完全不同。

目前，还有多种针对TGF-β的免疫药物正在进行临床研究。