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日前，一种新型CAR-T细胞在纪念斯隆凯特琳癌症中心研制成功，这种新型细胞将CAR-T细胞和PD-1抑制剂合二为一，将有望治疗实体瘤。
2017年，先后两款CAR-T获批，成为了细胞免疫治疗的一大突破。这种疗法在治疗血液肿瘤方面已经取得了卓越的成功，但是到目前为止，它们还不能有效消灭实体瘤。
而在实体瘤治疗方面，PD-1抑制剂对抗多种实体瘤均非常有效，但与此同时却可能产生严重的副作用。
“我们思考的问题是，‘怎样才能进一步改良CAR-T细胞？’，”这项研究的负责人，纪念斯隆凯特琳癌症中心细胞疗法中心主任Renier Brentjens博士说：“于是我们决定尝试将这两种有前途的免疫疗法结合在一起。”
Renier Brentjens教授
当CAR-T遇上PD-1
CAR-T，也是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，这种技术为病人自身的免疫细胞加入一段外源基因，使其表面表达CAR受体，从而攻击肿瘤细胞，简单来说，是让自身免疫细胞升级装备，从而能够揪出伪装成良民的癌细胞，然后将其杀死。
PD-1通路是免疫系统的一种正常自稳机制。过度的免疫细胞激活会引起自身免疫病，而PD-1的表达则能够抑制免疫细胞激活，防止这种情况的产生。但是这种机制却被肿瘤细胞所利用。肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，导致T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。而PD-1抑制剂的作用原理，便是科学家们识破了肿瘤的诡计，切断了PD-1通路，从而使免疫细胞能够更有效地杀伤肿瘤。
CAR-T 细胞也是T细胞，在CAR-T治疗当中，一样会出现T细胞被抑制的现象。PD-1与CAR-T的结合，便是为了消除这种现象。
既往曾有研究尝试将CAR-T与PD-1抑制剂联合使用，但这种情况下，由于全身使用PD-1抑制剂，因此除了CAT-T细胞外，患者血液循环中的大量T细胞也会受到影响，因而可能产生全身副作用。
那为什么不让CAR-T细胞自己分泌PD-1抑制剂呢？
经过不懈的努力，纪念斯隆凯特琳癌症中心的科学家们终于使这种构想变成了现实。
本研究图示（图片来源：《Nature》）
这种新设计的CAR-T细胞能够分泌一种简化版的PD-1阻断抗体。这种抗体的功能与已经上市的PD-1抑制剂非常类似，能够通过阻断PD-1，让CAR-T细胞和肿瘤周围的免疫细胞更有效地对抗癌症。
更加安全有效的新疗法
这种新型CAR-T细胞目前有两个版本：靶向在某些卵巢癌和胰腺癌等实体瘤中表达的MUC16抗原；另则在某些血癌细胞中表达的CD19抗原。研究人员在多种小鼠的癌症模型中检验了这两款CAR-T细胞疗法的效果。
研究人员发现，在包括实体瘤在内的所有小鼠模型中，新型CAR-T细胞比传统CAR-T细胞在体内存留时间更长，而且疗效更好。
更重要的是，因为PD-1抑制剂由CAR-T细胞自己分泌，只在肿瘤附近释放，因此患者全身范围内PD-1抗体水平很低，这意味着PD-1抑制剂主要在肿瘤附近起作用，可以减少全身性副作用。并且，这种情况下PD-1抑制剂还可以激活肿瘤附近的T细胞，募集这些患者自身T细胞一起杀伤肿瘤，从而增强疗效。
“这项研究证明了起码在小鼠模型中我们可以一箭双雕，”Brentjens博士说。
前景广阔的新平台
而这项研究的意义不止于此。
CAR-T细胞成功表达PD-1抑制剂，代表了“我们可以根据患者的需求，构建分泌多种多样分子的CAR-T细胞，” Brentjens博士说，“我们不需要局限在这一种药物上。”这意味着，今后，CAR-T细胞可能与其他抗癌药物相结合，进一步增强癌症治疗效果。
Brentjens博士强调，这一策略可以被看作为CAR-T疗法提供了一个新的技术平台。
纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究团队目前正在筹划设计临床试验，以在人体中检验这项新技术的疗效。我们希望其临床试验能够获得良好的疗效，造福更多患者。
