35岁的顾先生（化名）一直身体非常不错，什么基础病也没有。然而一次小小的崴脚，却让他长时间腿脚不利落，走路不稳，且越来越严重。经过全方位的检查，顾先生惊恐的发现自己所患的竟然是非常难治疗的脑胶质瘤！
虽然经过手术、放化疗，顾先生消除了肿瘤，但他非常担心肿瘤在未来复发，而且这类肿瘤的治疗手段也非常有限。为了提前了解复发后的应对方法，顾先生决定即刻联系美国专家来为自己答疑解惑。顾先生在某一天走路时，不小心崴了脚，之后经过了简单地治疗也就没再当回事了。然而令人诧异的是，长达6个月的时间，都未能让顾先生的脚踝痊愈，而且他发现走路越来越不稳当，腿脚也越来越无力。经过全面检查，医生在顾先生的颅内发现了肿瘤。原来腿脚的问题根源并不是脚踝损伤，而是肿瘤压迫！没几天，症状越发严重，顾先生甚至还出现了癫痫。很快，医生为顾先生实施了开颅手术，拿掉了大部分的肿瘤。这里需要解释一下，由于人类的大脑极为重要且脆弱，而脑肿瘤切除手术需要保护好大脑的重要功能区域，因此往往会出现肿瘤不能完全切除、有残留的情况。此时，就需要放化疗来进行弥补，尽可能消除干净所有可见脑肿瘤。术后病理显示，让顾先生饱受痛苦的元凶，是脑胶质瘤当中的星型细胞瘤，等级为WHO分级II级，属于低级别胶质瘤，恶性程度相对来说不算太高。经检测，顾先生携带有IDH1 R132基因突变，且MGMT无甲基化。*WHO分级中，I-II级属于低级别胶质瘤，III-IV级属于高级别胶质瘤。IV级胶质瘤也叫胶质母细胞瘤，恶性程度非常高，患者预后往往非常不佳。
术后，顾先生接受了30次放疗、4个周期（计划6个周期）的化疗来消除手术残留肿瘤。同时，癫痫也得到了一定的控制。不过，脑胶质瘤属于极易复发的肿瘤类型之一，因此顾先生虽然做了所有能做的治疗，却还是非常担心会复发，以及复发后是否还有办法治疗，当前的化疗是否该多做一些时日来降低复发风险。在这样的背景之下，顾先生邀约了美国哈佛大学医学院的权威专家，通过远程视频咨询的方式，为自己答疑解惑。
美国国立综合癌症网络（NCCN）中枢神经系统癌症指南制定专家临床专长：脑肿瘤、脑膜瘤、脑转移、淋巴瘤和原发性中枢神经系统肿瘤
Wen教授详细了解了顾先生既往治疗经历和当前关心的问题后，很快给出了专业指导。首先，Wen教授对此前的手术、放化疗方案表示了肯定。因为被切除的肿瘤位于负责运动的重要区域，手术风险很大，没有切除全部肿瘤是合理的。其次，术后放疗、替莫唑胺化疗也都是规范治疗。顾先生当前正在进行第5个周期化疗，关于之后还要做多久，目前有一定的争议，一些医生会认为6个周期就应该停药，也有医生认为需要做足12个周期。但检查结果显示，他的肿瘤没有MGMT甲基化，这个指标的临床意义，在于对患者的化疗反应有一定的预测效果，此类未甲基化患者使用放疗联合替莫唑胺的生存期收益会小于MGMT甲基化的患者。因此Wen教授认为可以做完6个周期就停止化疗。关于复发风险，Wen教授表示会很高，一般患者术后几年内会遭遇复发，而顾先生由于未检出MGMT甲基化，复发时间可能更早，因此更需要注意定期随访。令人遗憾的是，脑胶质瘤术后除了标准放化疗之外，尚未有能明确降低复发风险的有效措施。不过这不意味着复发后就没办法治疗。如果患者复发后，肿瘤位置还在运动区域，那么将难以再次手术；如果远离运动区，则患者依然可以进行手术。患者的复发时间节点也很重要。比如说，患者复发时间已经距离手术较长时间，则说明此前的化疗是有效的，那么复发后依然可以继续化疗，如使用替莫唑胺、洛莫司汀等等。患者肿瘤复发后的病理也很重要。如果经过检测，发现患者的肿瘤还是低级别、无增强（强化），由于之前看到该患者携带有IDH1基因突变，因此可以考虑使用IDH抑制剂进行靶向治疗；但如果肿瘤经检测为高级别、有增强（强化），则此类药物就无法使用了。*胶质瘤的级别升高，意味着肿瘤更具有侵袭性，“有增强”或者“有强化”，指的是脑部影像检查后，发现肿瘤区域对比度增加，表明肿瘤的细胞增殖活跃，或内部血管供应增加。总之，都说明了患者病情加重，肿瘤恶性程度上升。2023年7月，在盛诺一家“全球专家系列公益直播”中，Wen教授也曾解读了胶质瘤重磅3期临床试验INDIGO中，IDH1抑制剂的相关数据。
直播现场
Wen教授表示，INDIGO试验中，携带IDH突变（IDH1/IDH2）的2级胶质瘤患者，经过手术后被分为两组，一组接受Vorasidenib靶向治疗，另外一组接受安慰剂治疗。结果靶向治疗组的患者明显延缓了肿瘤复发时间，比安慰剂组的平均疾病控制时长延长了16.6个月，疾病加重或死亡的风险降低了61%。不仅如此，Vorasidenib的耐受性也很好，虽然一部分患者用药后转氨酶有所升高，但都会慢慢好转。
来源：《新英格兰医学杂志》官网截图
此外，复发患者还有一些其他可能的药物选择，如去甲基化药物阿扎胞苷和地西他滨、CDK4/6抑制剂如阿西贝利和瑞博西尼（需要CDK4、6通路激活）、谷氨酰胺酶抑制剂和嘧啶抑制剂。如果经过评估符合要求，患者也可以考虑尝试入组一些临床试验，比如PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗以及它们的联合疗法研究，其实有不少。复发性高级别胶质瘤的在研新型溶瘤病毒疗法CAN-3110，目前已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的快速通道认定，研究中，该疗法让患者的平均总生存期大幅提升。
来源：Candel Therapeutics公司官网
免疫治疗也是患者未来可以考虑的治疗策略之一。目前，一些PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂联合肿瘤疫苗、联合IDH抑制剂治疗脑胶质瘤的研究都正在进行中。如果复发时距离初次治疗已经相隔几年，那么再次实施放疗也存在可能性。届时，患者可优先考虑质子治疗，因为它对病灶周围脑组织损伤风险相对更小，治疗也更为精准。
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