2017年底，盛诺一家邀请了美国哈佛医学院附属麻省总医院的肺癌专家Azzoli医生，在直播间里给广大患者朋友分享了肺癌免疫疗法在美国的新进展，以及治疗情况，并解答了很多患者的问题。大家看完直播都表示非常受益，在此，小编将此次直播内容整理成了文字，供大家参考收藏。
Dr. Azzoli
现职于美国哈佛大学医学院附属麻省总医院，血液科/肿瘤内科医师；曾担任美国临床肿瘤学会（ASCO）临床实践指南委员会主席，2003年至今一直是ASCO肺癌治疗指南的#1编写者或共同编写者。
一、肺癌的三种主流疗法
1. 化疗
化疗是让药物去杀死所有正在分裂的细胞，通过控制癌细胞的分裂来控制肿瘤。药物在杀死癌细胞的同时，也会杀死身体里其他器官系统正在分裂的细胞，所以有些患者会出现白细胞降低、脱发、虚弱、恶心的情况。虽然所有类型的肺癌患者都可以使用化疗，但是传统的化疗药物对于一些患者并没有特别好的效果。
2. 靶向治疗
基因靶向治疗，是将药物和基因突变相互结合，采取一一对应的关系来进行治疗。我们常见的靶向治疗相关的基因突变有EGFR、ALK和ROS1等突变，出现这些基因突变的患者，通常是吸烟很少甚至是没有吸烟史的，所以对于没有吸烟过的患者，更容易发现基因突变。
3. 免疫治疗
免疫治疗是通过免疫检查点抑制剂这类药，直接作用于免疫系统，让免疫系统去抵抗癌症。如果肺癌患者出现了很多个基因突变的话，免疫系统能够去识别和抵抗癌细胞。有很长吸烟史的患者，出现多个基因突变的概率会大一些，所以我们看到有很多之前有重度吸烟史的患者，使用免疫点抑制剂的效果会更好一些。
二、解析免疫疗法
1. 一次革新的实验
对于肺癌治疗的革新，源于一个研究。肺癌患者中PD-L1高表达的占到1/4，这个研究吸纳了一些PD-L1高表达患者入组，然后将这一类的患者随机分配到2组，一组使用化疗，另一组使用Pembrolizumab（一种免疫检查点抑制剂）,它可以激活我们的免疫系统。研究的结果发现，对于这些PD-L1表达比较高的患者，那么我们使用Pembrolizumab的效果要比化疗更好，并且副作用更少。对于#1次接受治疗使用Pembrolizumab这类药物的患者，他的预后会更好，这个药物一旦有效，持续的时间会很长，可能会持续几年的时间，所以这个研究对肺癌的治疗做出了非常大的突破。
2. 免疫治疗适合哪些患者？
要知道免疫治疗是不是对患者有效，首先要做的是检测肿瘤活检组织，对其进行PD-L1蛋白检测，看一下他是否属于PD-L1的高表达患者。
如果患者PD-L1表达比较高，那么可以首先使用免疫治疗。
如果患者PD-L1表达比较低，或者说没有表达，那么可以在常规治疗之后再去尝试免疫治疗药物。
大概有1/5的患者使用免疫治疗会有效果，大多数的患者是没有很高的PD-L1表达的。而且我们还发现，有一些患者虽然有比较高的PD-L1表达，但是使用Pembrolizumab却没什么效果；有些患者的PD-L1表达很低，甚至是没有，但是在使用免疫检查点抑制剂的药物时仍然会起效，仍然有10%的几率出现效果。
所以基本上我们会对所有肺癌患者使用免疫治疗，除了一类患者群体，那是出现了靶向基因突变的患者，有EGFR、ALK或者ROS1基因突变的患者，使用免疫检查抑制剂的效果不会太好。可能的原因是，肿瘤没有足够的基因突变。
3. 免疫治疗的药物联用
目前主要的免疫治疗药物有三种：Pembrolizumab，Nivolumab和Atezolizumab，现在科学家还在研发新的药物，现在的药物主要针对1到2种PD-L1靶点，我们正在研发的药物可能能够去主治3个或更多的免疫检查点。
所以现在的一个研究热点是组合不同的免疫检查点抑制剂来进行治疗，目前还有一些研究是专注于联合免疫治疗和化疗的这种方式，从治疗开始使用化疗和Pembrolizumab，这个效果会更好，但是这种药物的组合会产生更多的副作用。所以我们接下来的研究会告诉我们，是应该使用单药的免疫治疗，还是免疫治疗联合化疗。
我在波士顿也有过Pembrolizumab和化疗联合使用的一些经验，对于这个组合，我会使用的目标患者是一些病情比较严重的患者，我们认为他能够尝试的机会可能只有一次了，那么这个时候会使用更激进的治疗方法。
4. 免疫治疗的副作用
免疫治疗能够将我们的免疫系统激活，然而也有可能导致免疫系统去攻击我们自身的正常组织。所以患者在使用免疫疗法的时候，可能会出现自体免疫性疾病，常见的副作用是皮肤瘙痒、皮疹，或者腹泻，出现这几种副作用的患者大概占到使用免疫治疗患者的5%-10%。除了这些，还有其他几种副作用，患者的任何器官和组织都可能出现炎症，包括了我们重要的几个器官：肺、肝、肾，出现严重器官验证的风险大概是3%。如果我们的患者身体出现这种副作用，那我们会给患者降低自体免疫系统活性的药物，比如说泼尼松。
很幸运的是，大部分副作用都可以去逆转。另外这一类的药物还可能有潜在其他毒性，还有一点是这一类药物都比较新，比较贵，所以我们和整个社会也在研究，我们要对这一类的药物投资多少钱进去。当然了，我个人认为这类药物都是无价的，因为从我的经验可以看到，这些药物的确是可以救命的，
三、Q&A 答患者问
1. 早期患者手术之后，如何防治复发，可以通过免疫治疗来预防吗？
目前对于早期肺癌患者，都不适合使用免疫治疗和靶向治疗。
我们认为这类药物可能对早期患者有效，但是我们需要对他进行检测，目前我们也有新的研究，将这一类患者一方面随机分配到直接接受手术治疗，另一方面接受新治疗的这个组，通过这个试验，我们可能在将来的几年中，了解到在早期肺癌患者中，这类药物是不是有效。
2. 什么样的患者适合直接使用PD-1这种药，如果免疫药物使用以后，多长时间评价疗效是可以看到变化的？
我们对肿瘤组织进行PD-L1检测的时候，会给出一个评分，有一类患者有超过50%的肿瘤细胞对PD-L1的检测有阳性结果，这类患者属于表达水平比较高的患者。我们对他们可以首先使用PD-L1，大概一半的患者使用免疫治疗会有效果，出现效果的时间可能会比较早，也可能会比较晚。有的患者可能在几个月之后才出现肿瘤的缩小，所以我们的患者通常很纠结，到底要等多久才能看到肿瘤缩小的效果。
对于患者来说，如果在使用这类药物后，身体越来越差，并且肿瘤出现增长，我们会换别的药。如果患者使用免疫治疗，自身感觉还不错，并且肿瘤只是一开始增长了一点点，那么我们可以继续使用它。那么，这一类的方法适用于一线使用Pembrolizumab这类药物的患者，也适用于二线使用Nivolumab或者Atezolizumab一类的患者，所以，总结来说，大部分的患者使用免疫治疗如果有效的话，会比较早地显示出来，但是也有一部分患者会比较晚才出现效果。
3. 免疫治疗是否也会出现耐药，如果出现耐药该怎么办
首先要知道，对于出现耐药的患者，目前我们还没有办法去治愈他，将来某一个时间，肿瘤仍然会出现进展。但是目前，我们也在开展试验，研究对于那些使用免疫治疗没有效果，或者是出现耐药这一类的患者，我们该怎么办。
4. 如果一个患者有EGFR突变，同时也存在PD-L1的弱阳性的表达，这种情况下是选择使用靶向治疗还是免疫治疗？
如果我们发现了一个基因的靶向靶点，那么我们应该首先使用靶向治疗，对于有EGFR突变的肺癌患者，免疫治疗可能不会那么可靠。
5. 关于小细胞肺癌，如果已经用了化疗、放疗，疾病又进展了，那么这种情况下免疫治疗对小细胞肺癌情况怎么样？是单用一种免疫药，还是两种合用，效果怎么样？
这个问题非常好，我们讲的主要是非小细胞肺癌，小细胞肺癌是在肺癌中非常独特的一类，目前我们也知道免疫检查点抑制剂能够抵抗小细胞肺癌，虽然我们得到的数据还是比较早期的一个数据，但是我们也会将免疫检查点抑制剂作为我们常用的治疗的方法之一。
患者可以使用单药的PD-1抑制剂，这个治疗的有效率大概是10%，我们也可以组合使用PD-1和CTLA-4，这个有效率能达到20%。但是这两类药物联用，会引起更多的副作用。所以，患者应该和医生讨论一下，我们应该选择单药使用，还是联合使用，哪一类更适合自己的身体情况。并且我们的医生还会和你讨论能不能继续使用化疗。
6. 如果患者有BRAF突变的话，免疫治疗有没有效果？
对于这个BRAF突变，我们有一个特定的突变是V600E，大概有2%-3%的肺癌患者，会出现BRAF V600E的突变。这类的患者可以使用BRAF和MET抑制剂，可能有效。美国的食品药品管理局批准了Dabrafenib和曲美替尼联合使用来治疗这一类的患者，这类药是口服的，每天使用。这类药物也是比较成功的药物类型。
7. 如果有风湿免疫系统疾病，这种情况能用PD-1吗？风湿免疫系统疾病用强的松这类药，会不会对PD-1有影响？
有风湿免疫系统疾病的患者，比如说有类风湿性关节炎这一类患者，他本身有自体免疫性疾病，通常无法耐受免疫点抑制剂，会出现疾病加重的情况。
8. 免疫治疗有三种药物，如果一种药物无效，能不能换其他的？还是也没有必要再换了？
如果这三种药物其中一种没有效果的话，其他两种也很有可能没有效果，所以目前我们也在研究能不能组合不同的这类型的药物，或者是把免疫治疗和化疗联合起来使用。
9. 对于KRAS突变患者，免疫治疗是否有效？副作用如何？
KRAS突变是肺癌中常见的基因突变，20%-30%的肺癌患者有可能出现KRAS这种基因突变，但是很遗憾我们目前没有针对这种基因突变的靶向疗法，免疫疗法可能会对KRAS基因突变的患者有效，但是有效率是和普通的患者差不多。
10. 免疫治疗对于脑转移的情况会有效果吗？
并不会有更好的治疗效果，因为所有治疗肺癌的药物都有一个问题，是很难治疗脑部的病灶，因为我们机体的结构（脑膜）会阻碍药物进入脑内，所以我们认为免疫治疗对于脑内病灶的有效率可能还低于身体其他部位的肺癌。
但是所有的药物对于脑内的病灶也有一定的效果，只是现在还没有专门治疗脑内转移的特定的药物。我们的靶向药物里也有对脑内病灶效果比较好的药物，比如说奥希替尼和艾乐替尼这类药物。但是这两类药物只针对有EGFR突变和ALK突变的患者。
11. 关于PD-L1检测和基因突变检测的问题，对于肺癌患者，如果疾病有变化，是不是要去做基因突变检测，或者是不断地做基因突变检测？有没有这个必要？
首先，对于基因检测，我们会在诊断的时候做基因检测，并且在整个治疗中都会借鉴这一份基因检测。对于特定的患者，比如EGFR突变和ALK突变的患者，在进展之后重新做活检进行检测也是非常重要的，除此以外的患者，重新进行活检检测不是那么有必要。
PD-L1检测也是在诊断的时候做一次可以。因为在诊断时候做检测，能确定能不能在刚开始治疗的时候使用Pembrolizumab, 再往后的检测意义不大了，因为所有患者都可以使用二线或更后线的治疗，加入到使用Pembrolizumab。
12. 对于肺鳞癌，如果没有使用过化疗，可以一线使用PD-1检测吗？
是的，也可以一线使用免疫治疗，进行PD-L1检测，因为PD-L1治疗对于所有非小细胞肺癌都可以的，包括肺癌和鳞癌都是一样的。
13. 如果现在使用AZD9291出现了耐药，是不是可以使用免疫治疗？还是在美国有别的治疗方法？
对于使用AZD9291这一药物的患者，因为这个药本身是非常强效的药物，如果使用这个药物仍然出现了进展，那么对于这类的患者下一项很有可能是选择化疗，因为PD-L1免疫治疗可能并不是那么有效。
