CAR-T细胞，即是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种新兴的癌症治疗手段。在多种癌症的临床治疗过程中，CAR-T细胞疗法都取得了十分瞩目的成绩，具有更加精准、快速和高效的优势。随着医学的发展，CAR-T细胞疗法也在不断的优化创新，研究发现通过对其做减法或能进一步增强其抗癌活性，这也让更多的癌症患者看到了希望。
近日《自然-医学》发表了一项研究，美国宾夕法尼亚大学医学院（Penn Medicine）的研究人员发现，在给T细胞配备CAR时，对结构做出细微的“精简”可以更好地激活T细胞，临床前研究中显示能够大幅提高治疗效果。
1. 首款CAR-T疗法——CD19抗原靶点
CD19是B细胞独有的靶点，由宾夕法尼亚大学医学院与诺华（Novartis）合作开发的靶向CD19抗原的Kymriah，成为首款获得美国FDA批准的CAR-T疗法，用于治疗患有复发性/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL, acute lymphoblastic leukemia）的儿童和青年患者。
然而，长期随访显示，病情缓解的患者中有一部分终复发，可能肿瘤细胞已经丢失了CD19抗原，从而逃过CD19 CAR-T疗法的追踪与攻击。
2. 新一代CAR-T疗法——CD22抗原靶点
研究人员针对病情复发的患者研发了第二种方法：靶向CD22抗原的CAR-T疗法。CD22也是B细胞表面表达很高的靶点。然而两项初步临床研究却显示，其总体临床反应比预期低得多。相比之下，美国国家癌症研究所（NCI, National Cancer Institute）进行的类似试验却取得了积极结果。使用同样的靶点为什么结果大相径庭呢？
研究小组回过头去分析了CAR的结构，发现两种CAR之间的唯一区别是连接两个抗体单链可变区片段的连接子（linker）的长度。NCI的CAR中连接子的长度为5个氨基酸，而宾夕法尼亚大学团队使用的连接子的长度为20个氨基酸。那么这15个氨基酸的区别是不是导致疗法差异的关键？
3.少即是多，更短的CAR结构
基于这一发现，接下来研究团队与诺华合作，构建了一种新的靶向CD22的CAR-T细胞，它具有更短的连接子。将新CAR-T细胞与之前构建的CAR-T细胞进行的比较实验结果表明，具有较短连接子的CAR-T细胞不需要与抗原结合就能够激活T细胞。
“这一发现彻底颠覆了当前的理论。” 共同通讯作者Saar I. Gill教授表示。通常这可能导致T细胞的过早衰竭，但是在携带4-1BB共刺激域的CAR-T细胞中，这种预先激活反而提高了细胞对B细胞的杀伤能力和抗肿瘤活性。
共同通讯作者Marco Ruella教授指出：“一些氨基酸的微小差异会给患者带来巨大的影响。当我们将连接子缩短15个氨基酸时，两个抗体可变区片段更轻易地粘在一起，预先激活了CAR-T细胞。”
研究团队正针对患有难治性/复发性ALL的成人和儿童患者进行一项新的临床试验，以研究短连接子CAR-T细胞的临床效果。同时，分析连接子长度对其它CAR-T细胞重要性的研究也在进行中。
“即使是简单的分子变化，也可能会对合成的CAR-T细胞功能产生巨大影响。令人兴奋的是，这些数据揭示了一条之前从未发现的、能够有序改善CAR-T疗法的途径。” 本文第一作者Nathan Singh博士说。
可以说，CAR-T细胞疗法被认为是可能治愈癌症的新型肿瘤免疫疗法，不过就目前而言距离人类攻破癌症还有较长的一段路要走。美国作为全球的医疗大国，每年都会投入大量的医疗资源用于癌症新疗法和新药物的研发，在免疫疗法领域也颇有成果。因此，想要在治疗过程中选择免疫疗法的国内癌症患者，可以联系盛诺一家协商出国看病的相关事宜，从而获得更好的疗效来延长生存期。
参考资料:
[1] Less is more for the next generation of CAR T cells. Retrieved April 22, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-04/uops-lim042221.php
[2] Singh, N. et al. (2021). Antigen-independent activation enhances the efficacy of 4–1BB-costimulated CD22 CAR T cells. Nature Medicine.
https://www.nature.com/articles/s41591-021-01326-5
