德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现了一种新的免疫组合疗法，可靶向T细胞和骨髓抑制细胞的检查点，成功地改变了肿瘤免疫微环境（TIME），并显著改善了胰腺癌临床前模型中的抗肿瘤反应。
发表在Nature Cancer上的这项研究中，研究人员在小鼠和人类的胰腺癌中使用了全面的免疫分析，以系统地确定免疫治疗耐药性机制并研究潜在的治疗靶点。他们发现，新的方法可以改善肿瘤免疫微环境中存在的几种不同免疫抑制状态，显著提高了实验室模型中的生物存活率，为胰腺癌这种臭名昭著的致命性难治癌症提供了一种潜在治疗选择。
“这种三重免疫组合疗法在我们的模型中引发了前所未有的治愈反应，”该研究的通讯作者，癌症生物学教授Ronald DePinho博士说。“当前普遍的观点是胰腺癌不受免疫疗法的影响，但这项临床前研究表明，它可能会受到正确的免疫组合疗法影响。此外，这些靶点在人类胰腺癌标本中展现出了令人兴奋的可能性，即这种治疗方式有朝一日可以帮助患者对抗病魔。”美国80%的胰腺癌病例是在晚期诊断出来的。胰腺癌也被认为是“非免疫原性”，即它对常见的PD-1和CTLA-4免疫检查点抑制剂没有反应。这种现象是由于胰腺癌肿瘤微环境中的免疫抑制导致的，但这种免疫抑制背后的机制尚不完全清楚。研究人员使用高维免疫分析和单细胞RNA测序来研究肿瘤微环境是如何受到各种免疫疗法的影响。他们鉴定了特定的免疫检查点蛋白41BB和LAG3，这些蛋白在精力耗竭、无法发挥抗癌作用的T细胞中高度表达。研究人员观察到，用41BB激动剂和LAG3拮抗剂联合免疫治疗，在实验模型中显示出肿瘤进展变慢，抗肿瘤免疫指标提升，显著提高了试验样本的存活率。研究人员还证实，这两种治疗靶点广泛存在于人类胰腺癌中，81%和93%的患者分别具有41BB和LAG3表达的T细胞。由于这种双重疗法组合并没有完全消除已建立的肿瘤，研究人员通过重新编程肿瘤微环境以进一步提高胰腺癌肿瘤对免疫疗法的敏感性。起初，肿瘤微环境中含有大量表达CXCR2的髓源性抑制细胞（MDSC），CXCR2是一种与募集免疫抑制细胞相关的蛋白质。单独抑制CXCR2可减少MDSC迁移并阻断肿瘤生长，但不能治愈癌症。这促使研究人员考虑针对41BB，LAG3和CXCR2的靶点三重组合。正是这种组合，导致了90%的临床前模型肿瘤完全消退，并提高了试验样本的总生存期。在更严格的实验室模型中，该组合在超过20%的病例中实现了完全肿瘤消退。“这些都是令人鼓舞的结果，特别是考虑到胰腺癌现在缺乏有效的免疫治疗选择，”DePinho说。“通过靶向阻碍免疫反应的多种协同机制，我们可以给T细胞一个攻击肿瘤的战斗机会。当然，我们仍然需要观测这种组合如何在临床上转化为安全有效的治疗方案。我们乐观地认为，胰腺癌和其他非免疫原性癌症，最终可能会受到三重联合免疫疗法的影响。作者指出，这些特殊的免疫治疗目前正在作为单一疗法进行临床试验，这表明有可能将这种三重组合迅速转化为临床研究。如果您希望了解更多全球前沿癌症药物、技术或临床试验信息，或是希望预约国外权威癌症专家为您提供远程就医指导，又或是快速办理国外就医，请联系我们。本文编译自MedicalXpress官网2022年12月30日发表的《Study discovers triple immunotherapy combination as possible treatment for pancreatic cancer》一文，原文链接：https://medicalxpress.com/news/2022-12-triple-immunotherapy-combination-treatment-pancreatic.html
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