2025年3月26日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准卡博替尼（Cabozantinib）用于治疗12岁及以上、既往接受过治疗的、不可切除的局部晚期或转移性、分化良好的胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）以及胰腺外神经内分泌肿瘤（epNET）成人及儿童患者。
临床试验中，Cabozantinib在两类患者中均显著改善了无进展生存期（PFS），意味着有效帮助患者控制了疾病进展，安全性也良好可控，成为这两种罕见癌症新的治疗选择。
批准依据
此次批准基于3期CABINET临床试验（NCT03375320）中两组患者队列的研究结果。该研究是一项双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，共纳入298名既往接受过治疗的、不可切除的局部晚期或转移性神经内分泌肿瘤（NET）患者。设有两个独立的随机分组队列——胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）队列和胰腺外神经内分泌肿瘤（epNET）队列。
两个队列的主要疗效终点均为无进展生存期（PFS，指从治疗开始到疾病出现进展或患者死亡的时间）。其他疗效终点包括客观缓解率（ORR，肿瘤显著缩小和完全消失的患者比例）和总生存期（OS）。
1.胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）队列结果
该队列共纳入99名患者，患者平均年龄为60岁（范围29-79岁）。27%的患者仅接受过一次系统治疗，26%的患者接受过两次系统治疗，46%的患者接受过三次及以上治疗。
患者按2:1的比例随机接受Cabozantinib（每日口服60毫克）或安慰剂，其中66人接受Cabozantinib治疗，33人接受安慰剂，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
Cabozantinib组的平均无进展生存期（PFS）为13.8个月，意味着一半患者在13.8个月内病情没有恶化；对照组为3.3个月。
Cabozantinib组的客观缓解率（ORR）为18%，意味着有18%的患者肿瘤显著缩小或完全消失；对照组为0%。
Cabozantinib组的平均缓解持续时间（DOR）为11.4个月，安慰剂组未达评估。
总生存期（OS）数据尚不成熟，意味着多数患者仍然存活，暂时无法计算，疗效还在持续，仍需长时间的观察。
Cabozantinib组有48%的患者（共32人）死亡，对照组有52%的患者（共17人）死亡。
值得注意的是，对照组里有52%的患者在病情恶化后也用上了Cabozantinib，可能会影响蕞终的生存期评估。
2.胰腺外神经内分泌肿瘤（epNET）队列结果
该队列纳入199名患者，患者平均年龄为66岁（范围28-86岁）。原发肿瘤部位主要包括小肠（34%）、肺（20%）、胸腺（5%）、直肠（6%）、盲肠（2%）、胃（3%）、非盲肠结肠（1%）、阑尾（0.5%），其他部位占18%，原发部位不明占12%。该组中，46%的患者接受过一次系统治疗，29%的患者接受过两次系统治疗，25%的患者接受过三次及以上治疗。
患者同样按2:1的比例分配至Cabozantinib组或安慰剂组，其中132人接受Cabozantinib治疗，67人接受安慰剂，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
Cabozantinib组的平均无进展生存期（PFS）为8.5个月，意味着一半患者在8.5个月内病情没有恶化；对照组为4.2个月。
Cabozantinib组的客观缓解率（ORR）为5%，意味着有5%的患者肿瘤显著缩小或完全消失；对照组为0%。
Cabozantinib组的平均缓解持续时间（DOR）为8.3个月，安慰剂组未达评估。
总生存期（OS）数据尚不成熟，意味着多数患者仍然存活，暂时无法计算，疗效还在持续，仍需长时间的观察。
Cabozantinib组有63%的患者（共83人）死亡，对照组有60%的患者（共40人）死亡。
值得注意的是，对照组里有37%的患者在病情恶化后也用上了Cabozantinib，也可能会影响蕞终的生存期评估。
Cabozantinib的安全性与既往已批准适应症中观察到的一致。
1.在胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）患者中
Cabozantinib的安全性在63名不可切除、局部晚期或转移性胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）患者中进行了评估。Cabozantinib组的平均治疗时间为8.3个月，安慰剂组为2.9个月。
46%的患者出现了严重不良反应（SAEs），83%的患者需要暂停用药，49%的患者需要减量，19%的患者因不良反应停药。
该组中蕞常见的不良反应（发生率≥20%）包括疲劳、丙氨酸氨基转移酶（AST）和天门冬氨酸氨基转移酶（ALT）升高、高血压、腹泻、皮疹、口腔炎、肌肉骨骼疼痛、高血糖、恶心、血小板减少、味觉异常、中性粒细胞减少、腹痛、食欲下降、血红蛋白下降、头晕、低磷血症、甲状腺功能减退、呕吐、碱性磷酸酶（ALP）升高和淋巴细胞减少等。
2.在胰腺外神经内分泌肿瘤（epNET）患者中
Cabozantinib的安全性在 132名胰腺外神经内分泌肿瘤（epNET）患者中进行了评估。Cabozantinib组的平均治疗时间为5.4个月，安慰剂组为2.9个月。
44%的患者出现了严重不良反应，81%的患者需要暂停用药，38%的患者需要减量，28%的患者因不良反应停药。
该组中蕞常见的不良反应（发生率≥20%）包括疲劳、丙氨酸氨基转移酶（AST）和天门冬氨酸氨基转移酶（ALT）升高、腹泻、高血压、血小板减少、皮疹、口腔炎、恶心、白细胞减少、中性粒细胞减少、肌肉骨骼疼痛、味觉异常、甲状腺功能减退、食欲下降、血红蛋白减少、高血糖、腹痛、碱性磷酸酶（ALP）升高、淋巴细胞减少、体重下降、肌酐升高、白蛋白减少、胆红素升高、低钙血症、低钾血症和低镁血症。
推荐剂量
成年人及体重≥40公斤的12岁及以上儿童：每日口服60毫克，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
体重＜40公斤的12岁及以上儿童：每日口服40毫克，同样直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
总结
总的来看，Cabozantinib在这项大型随机对照试验中展现出良好的抗肿瘤活性，并在胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）和胰腺外神经内分泌肿瘤（epNET）两类患者中均显著改善了无进展生存期（PFS），意味着有效帮助患者控制了疾病进展，成为这两种罕见癌症新的治疗选择。Cabozantinib的安全性也良好可控，为患者提供了新的希望。
来源：
[1]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-cabozantinib-adults-and-pediatric-patients-12-years-age-and-older-pnet-and-epnet
[2]https://www.onclive.com/view/fda-approves-cabozantinib-for-pancreatic-and-extra-pancreatic-neuroendocrine-tumors
