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摘要
对于晚期实体肿瘤患者，尤其是接受过多次治疗的患者，临床治疗仍然充满挑战，需要效果更明确、靶向更精准的新型药物。
LP-184在接受多次治疗的晚期癌症患者中展现出很有希望的疗效和安全性，标志着在解决晚期肿瘤治疗难题方面，迈出了重要一步。
LP-184由美国Lantern Pharma公司开发，是一种针对肿瘤特征、能精准杀死癌细胞的小分子药物。
LP-184的临床表现
来自广泛的临床前试验和最近完成的首个面向人体的1a期临床试验（临床试验注册号NCT05933265）的数据表明，LP-184显示出很有希望的疗效信号和良好的安全性。
该研究入组了接受多次治疗、异质性（病情和既往经历各不相同）的患者群体（大多数患者在入组前已接受至少3种治疗方案均失败），研究结果提供了令人鼓舞的临床活性迹象。
关键研究结果
1、1a期试验成功完成并显示出令人鼓舞的疗效信号：研究入组了63名接受多次治疗（平均≥3种方案）的晚期实体瘤患者。在达到有效剂量的患者中，疾病控制率为54%，即有54%的患者病情得到控制，而在DNA修复（DDR）缺陷的癌症患者中表现出特别有希望的疗效。
2、在推荐的2期剂量（RP2D）下，疾病控制率为44%，其中22%的患者疾病控制持续超过6个月。大多数可评估的、给药超过治疗阈值（药物剂量达到有效水平）的患者实现了疾病稳定（SD）。
3、在难治性癌症中显示出卓越持久性：患有4期鳞状肺癌（BRCA1突变）、胸腺癌（CHEK2突变）及胃肠道间质瘤（ATM突变）的患者在多次治疗失败后仍在接受治疗，持续获得12至23个月以上的临床益处，并出现显著肿瘤缩小。
4、药代动力学（研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程）分析显示，从第7剂开始，患者体内就能达到有效治疗浓度。此外，分析还确认87.5%的患者肿瘤样本中PTGR1高表达，验证了这一靶标生物标志物在晚期癌症患者中的普遍性。
5、多名DDR通路改变（DNA损伤修复（DDR）通路出现异常或缺陷）患者，在接受多次标准治疗失败后仍获得了卓越、持续的反应：
一名62岁男性4期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，具有BRCA1突变，既往放疗及Durvalumab治疗均失败，2023年12月开始接受LP-184治疗，目前获得了持续超过23个月的临床获益（第34疗程治疗仍在进行中），其靶病灶（主要肿瘤）缩小幅度达到26%。
一名50岁男性4期胸腺癌患者，具有CHEK2突变，既往平均接受过四线治疗（包括Pembrolizumab治疗失败），2023年11月开始接受LP-184治疗，目前获得了持续超过12个月的临床获益（第17疗程治疗仍在进行中），其靶病灶（主要肿瘤）缩小幅度达到26%。
一名62岁女性4期胃肠道间质瘤（GIST）患者，具有ATM突变，既往平均接受过四线治疗（包括舒尼替尼治疗失败），2023年11月开始接受LP-184治疗，目前获得了持续超过12个月的临床获益（第19疗程治疗仍在进行中），肿瘤缩小了9%。
这些在接受多次治疗、基因特征明确的患者中观察到的长期疗效，显示了LP-184作为精准抗癌药的潜力，也支持研发公司以生物标志物为指导的开发策略。
安全性
1a期临床试验的主要目标是确定LP-184的安全性和耐受性，这一目标已成功实现。
LP-184表现出良好的安全性和耐受性，尤其是对于一种设计为诱导DNA损伤的药物而言（理论上可能有较大副作用）。大多数不良事件为轻微的1级或2级，可管理，预期的恶心和呕吐可通过单次止吐药控制。
试验确定最大耐受剂量为12级剂量，推荐的2期剂量（RP2D）为10级剂量。
两名患者在12级剂量出现急性、可逆性转氨酶升高，定义为剂量限制毒性（DLT，指临床试验中出现的、足以决定药物蕞大耐受剂量的严重副作用）。值得注意的是，这种可逆性肝毒性是唯一观察到的剂量限制毒性。
此外，没有观察到视觉或眼部毒性，使其安全性特点不同于其他DNA损伤药物。
LP-184的作用机制
LP-184是一种前药（指的是一种本身不活跃、需要在体内转化后才能发挥药效的药物），能够依靠双重生物标志物机制在肿瘤中被选择性激活，从而提供更安全、有效的治疗空间。
首先，LP-184需要通过一种叫PTGR1的酶来激活。这种酶在许多肿瘤细胞中过度表达，而在正常细胞中表达很低。PTGR1就像一道“筛选关”，只有肿瘤细胞里的前药才能被它转化为强效药物，专门作用于肿瘤DNA的特定位置，引发致命的双链DNA断裂。研究人员已经开发出检测方法RT-qPCR，可以根据PTGR1的表达水平来选择适合的患者。
其次，为了让药物达到最大效果，肿瘤细胞还必须在DNA修复通路（DDR）上存在缺陷。当LP-184造成DNA损伤时，缺乏正常修复能力的肿瘤细胞无法修复这些断裂，最终会不可避免地死亡（凋亡）。
LP-184已获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的6项认定，充分认可其在解决严重未满足医疗需求中的潜力，分别是：针对三阴性乳腺癌（TNBC）的快速通道认定（FTD）、针对多形性胶质母细胞瘤的快速通道认定（FTD）、针对恶性胶质瘤的孤儿药认定（ODD）、针对胰腺癌的孤儿药认定（ODD），以及针对非典型畸胎样室管膜瘤的孤儿药认定（ODD）和儿科罕见病药物指定。
下一步研究
LP-184已确认可穿过血脑屏障，为治疗提供了关键途径，尤其是针对具有脑转移的三阴性乳腺癌（TNBC）患者。
未来的研究将重点开展基于生物标志物的1b/2期临床试验，通过两阶段设计更高效地评估特定患者群体的疗效：
单药治疗：针对转移性、缺乏激素受体（HR）的三阴性乳腺癌（TNBC）患者。
联合治疗策略：利用临床前研究发现的强协同作用，探索LP-184与PARP抑制剂联合使用（包括PARP耐药的三阴性乳腺癌（TNBC）患者），以及与双重免疫疗法联合，用于具有KRAS/STK11突变的非小细胞肺癌（NSCLC）等难治人群。
研究者发起的试验：针对膀胱癌患者开展生物标志物驱动的研究，选择PTGR1阳性且DNA修复（NER）缺陷的肿瘤患者，利用该癌种中ERCC基因高突变率的特点进行精准治疗。
此外，还计划开展针对复发性胶质母细胞瘤（GBM）的临床试验。
资料来源：
[1]https://www.targetedonc.com/view/lp-184-demonstrates-favorable-efficacy-and-safety-in-advanced-solid-tumors
[2]https://ir.lanternpharma.com/news-1/news/news-details/2025/Lantern-Pharma-Reports-Additional-Positive-LP-184-Phase-1a-Results-Showing-Durable-Disease-Control-in-Heavily-Pre-Treated-Advanced-Cancer-Patients-as-Company-Advances-Precision-Oncology-Program-into-Multiple-Biomarker-Guided-Phase-1b2-Trials/default.aspx
