KRAS靶向药耐药怎么办？美国国立卫生研究院（NIH）豪掷270万美元支持一款肺癌新药研究

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摘要

近日，美国TretheraCorporation公司宣布，已获得美国国立卫生研究院（NIH）颁发的一项金额为270万美元的小企业创新研究（SBIR）资助。该资助项目将评估其核心在研药物TRE-515与KRAS抑制剂联合，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。

注：美国国立卫生研究院（NIH）是美国最重要的医学科研资助机构之一，很多癌症新药和治疗研究都由它支持推动。

该资助将用于在非小细胞肺癌（NSCLC）小鼠模型中测试TRE-515与标准KRAS抑制剂的联合效果，为未来临床试验提供依据。

来源：ChatGPT生成AI示意图

肺癌每年导致的死亡人数超过乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌的总和，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌死亡的80%。世界卫生组织的估计数据显示，2024年全球新增肺癌病例超过250万例，死亡人数约为180万例。

尽管美国食品药品监督管理局（FDA）已批准的KRAS抑制剂改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，但其客观缓解率约为40%，也就是说，10名患者中约有6名无法从治疗中获得临床获益。此外，即使对KRAS抑制剂有反应的患者，其疗效也往往是短暂的，平均8-10个月后肿瘤便会再次进展。

RE-515是一种处于临床阶段的首创药物，是一种口服胶囊制剂。

TRE-515通过抑制脱氧胞苷激酶（dCK）发挥作用。dCK是核苷酸补救合成通路中的关键酶，该通路在自身免疫性疾病和癌症中会被异常激活，并成为异常细胞生长所必需的机制。已有研究发现，在健康细胞受控分裂过程中，dCK活性相对较低。

在仅使用KRAS抑制剂治疗时，癌细胞可以通过激活核苷酸补救通路来获取额外的核苷，用以修复DNA损伤，从而逃避治疗。将TRE-515与KRAS靶向药物联合使用，可协同削弱癌细胞的生长能力及其从DNA损伤中恢复的能力，从而增强整体治疗效果。

一种特异性的[18F]CFA PET放射性示踪剂显示，在接受KRAS抑制剂治疗后，肿瘤中仍存在持续的脱氧胞苷激酶（dCK）活性（左图）；随后使用TRE-515治疗后，肿瘤中的dCK活性被完全阻断（右图）（来源：GlobeNewswire 网站）

临床和临床前研究显示，使用TRE-515抑制dCK不仅具有良好的安全性，还在正在进行的首次人体试验中显示出临床获益。

美国食品药品监督管理局（FDA）已授予TRE-515用于前列腺癌的快速通道资格，以及用于两种自身免疫性神经系统疾病的孤儿药资格。

TretheraCorporation公司正在将TRE-515开发为单药或联合用药，精准靶向癌症或自身免疫性疾病中的代谢弱点，以期改变患者结局。

KRAS抑制剂代表了精准肿瘤学的一项重大突破，为携带长期被认为难以靶向的KRASG12C突变的患者提供了首批靶向治疗方案。目前已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的两款药物LumakrasTM和KrazatiTM均为口服小分子抑制剂，可抑制突变KRAS驱动的信号通路，从而干扰癌细胞增殖和生存这一核心机制。KRAS抑制剂的持续开发凸显了其在多种癌症类型中重塑治疗模式的巨大潜力，无论是作为单药治疗，还是作为合理联合方案的基础，以克服耐药并改善患者结局。

TretheraCorporation公司董事长兼首席执行官KenSchultz博士表示：“此次获得美国国立卫生研究院（NIH）肺癌领域的资助，延续了我们在多个适应症上的发展势头，这距离我们在前列腺癌领域获得美国食品药品监督管理局（FDA）快速通道资格还不到6个月。这样的双重外部认可非常罕见，充分证明了我们科学理论基础和临床观察结果的扎实性。将TRE-515与KRAS靶向治疗联合，旨在利用非小细胞肺癌（NSCLC）中的一种代谢弱点，解决约60%对KRAS抑制剂单药无应答或后期复发患者的巨大未满足需求。”

美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）助理教授、本项目联合研究者EvanAbt表示：“我们非常高兴获得这项资助，它进一步证明了将首创的dCK抑制剂与KRAS靶向治疗联合的强大机制基础。KRAS抑制剂耐药仍是一个重大挑战，而我们的数据表明，阻断核苷酸补救通路可以直接破坏肺癌细胞所依赖的一条关键代谢逃逸路径。”

加州大学洛杉矶分校（UCLA）医学院杰出教授、肺病学专家SteveDubinett博士补充道：“肺癌仍然是全球癌症相关死亡的首要原因，一旦疾病出现耐药和转移，有效治疗手段极为有限。像TRE-515这样首创机制的新药，与KRAS抑制剂联合，有可能重新定义这一毁灭性疾病的治疗方式。”

美国国立卫生研究院（NIH）同行评审专家组指出：“鉴于该致命疾病治疗选择有限，该项目在科学意义和市场潜力方面均具有很高价值。若研究成功，具有在较短时间内实现商业化的潜力。临床前和早期临床数据进一步增强了对其安全性的信心。该药物已显示出临床活性，展现出作为新型治疗手段的潜力。”

资料来源：

https://www.globenewswire.com/news-release/2025/12/16/3206448/0/en/Trethera-Receives-2-7-Million-NIH-Grant-Validating-the-Potential-of-First-in-Class-TRE-515-to-Overcome-KRAS-Inhibitor-Resistance-in-Lung-Cancer.html?_gl=1*yzmby6*_up*MQ..*_ga*Mzc0MjMxNDk1LjE3NjY5OTAwMjk.*_ga_ERWPGTJ5X8*czE3NjY5OTAwMjkkbzEkZzAkdDE3NjY5OTAwNTEkajM4JGwwJGgw