摘要
近日，美国Celcuity公司公布了其开发的新药Gedatolisib，在3期VIKTORIA-1临床试验中PIK3CA野生型患者队列的疗效和安全性结果。该队列包括激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）、PIK3CA野生型的晚期乳腺癌患者，这些患者在接受CDK4/6抑制剂和芳香化酶抑制剂治疗期间或之后出现疾病进展。
研究结果显示，在PIK3CA野生型晚期乳腺癌中，Gedatolisib联合Fulvestrant（以及联合Palbociclib），可显著改善无进展生存期，意味着有效帮助患者控制了疾病进展。
研究结果发表于医学学术期刊《临床肿瘤学杂志》上。
关于3期VIKTORIA-1试验
VIKTORIA-1是一项3期、开放标签、随机临床试验，旨在评估Gedatolisib联合Fulvestrant（是否联合Palbociclib），在HR+/HER2-晚期乳腺癌成人患者中的疗效和安全性。
VIKTORIA-1试验在2022年12月5日至2025年1月23日期间，在23个国家的147个中心共纳入392名患者。入组患者年龄≥18岁，均为激素受体阳性、HER2阴性的转移性或局部晚期乳腺癌，且为PIK3CA野生型。所有患者在既往接受CDK4/6抑制剂联合非甾体芳香化酶抑制剂治疗期间或之后出现疾病进展。
该试验已完成患者入组。试验在入组时不限制PIK3CA突变状态，但会根据PIK3CA状态分别进行分析。未检测到PIK3CA突变的患者，按1：1：1随机分配至3组：Gedatolisib+Palbociclib+Fulvestrant组、Gedatolisib+Fulvestrant组或Fulvestrant单药组。检测到PIK3CA突变的患者，按3：3：1比例分配至3组：Gedatolisib+Palbociclib+Fulvestrant组、Alpelisib+Fulvestrant组或Gedatolisib+Fulvestrant组。
该研究的主要目标是比较Gedatolisib三联方案与Fulvestrant单药，以及Gedatolisib双联方案与Fulvestrant单药，在无进展生存期方面的差异。
次要终点包括总生存期、客观缓解率、缓解持续时间、安全性、生活质量以及药代动力学。
疗效数据
在3期VIKTORIA-1试验的PIK3CA野生型队列中：
✅中位无进展生存期（PFS）方面：
Gedatolisib+Palbociclib+Fulvestrant组的中位无进展生存期（PFS）为9.3个月，意味着一半患者在9.3个月内病情没有恶化；而Fulvestrant单药组为2.0个月。三联方案延长了7.3个月。
Gedatolisib+Fulvestrant组的中位无进展生存期（PFS）为7.4个月，意味着一半患者在7.4个月内病情没有恶化；而Fulvestrant单药组为2.0个月。双联方案延长了5.4个月。
✅客观缓解率（ORR）方面：
Gedatolisib+Palbociclib+Fulvestrant组的客观缓解率（ORR）为31.5%，意味着有31.5%的患者肿瘤显著缩小或完全消失，其中包括1例完全缓解（肿瘤完全消失）；Gedatolisib+Fulvestrant组的客观缓解率（ORR）为28.3%；Fulvestrant单药组仅为1%。
✅中位缓解持续时间（DOR）方面：
Gedatolisib+Palbociclib+Fulvestrant组的中位缓解持续时间（DOR）为17.5个月，意思是在对治疗有反应的患者中，一半患者疗效能维持超过17.5个月；Gedatolisib+Fulvestrant组为12.0个月；由于Fulvestrant单药组仅有1例客观缓解，因此无法计算其中位缓解持续时间（DOR）。
安全性
在试验中，Gedatolisib+Palbociclib+Fulvestrant三联方案和Gedatolisib+Fulvestrant双联方案的总体耐受性良好，大多数治疗相关不良事件（TRAEs）为低等级。
三联、双联及氟维司群单药组中，常见的3级（严重）不良反应包括：中性粒细胞减少（三组分别为52.3%、0%、0.8%）、口腔炎（19.2%、12.3%、0%）、皮疹（4.6%、5.4%、0%）以及高血糖（2.3%、2.3%、0%）。
三联和双联组中主要的4级（重度）不良反应包括中性粒细胞减少（两组分别为10.0%和0.8%）、白细胞减少（仅见于三联组0.8%）以及肺炎（仅见于双联组0.8%）。
因不良反应导致停药的比例分别为：三联组2.3%、双联组3.1%、氟维司群单药组0%。
专家评论
“VIKTORIA-1是首个3期研究，证明通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路，可以在既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的PIK3CA野生型HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，显著改善中位无进展生存期。”研究主要作者Sara Hurvitz医学博士表示。她同时担任美国Fred Hutchinson癌症中心临床研究部高级副总裁、女性健康Smith家族冠名教授，以及美国华盛顿大学医学系血液肿瘤学部主任和教授。
“VIKTORIA-1研究中PIK3CA野生型队列的疗效数据，为HR阳性、HER2阴性、PIK3CA野生型晚期乳腺癌提供了重要的临床证据补充。这些结果具有潜在的临床实践改变意义，尤其是对治疗选择有限的患者而言。”Celcuity公司首席医学官Igor Gorbatchevsky医学博士表示。
关于HR+/HER2-乳腺癌
乳腺癌是全球第二常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一。2022年全球新诊断乳腺癌病例超过200万例。对于早期乳腺癌患者，生存率较高，但对于被诊断为转移性疾病或进展为转移的患者，大约只有30%的人在确诊后能生存5年。
HR+/HER2-乳腺癌是常见的类型，占所有乳腺癌的约70%。
三条相互关联的信号通路——雌激素通路、cyclin D1-CDK4/6通路以及PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路，是驱动HR+/HER2-乳腺癌进展的主要机制。针对这些通路的治疗药物已经获批，并在晚期乳腺癌中以不同组合形式应用。然而，许多晚期患者会对CDK4/6抑制剂和现有内分泌治疗产生耐药。如何更有效地抑制PAM通路，仍是乳腺癌研究的重要方向。
关于Gedatolisib
Gedatolisib是一种强效的泛PI3K和mTORC1/2抑制剂，可全面阻断PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路。其作用机制和药代动力学特性，与当前已获批或在研的仅针对PI3Kα、AKT或mTORC1的治疗方案存在明显差异。
美国食品药品监督管理局（FDA）已授予Gedatolisib新药申请优先审评资格，并设定处方药用户付费法案（PDUFA）目标日期为2026年7月17日，意味着FDA会在2026年7月17日给出是否批准上市的结果。
目前，3期VIKTORIA-1试验已完成入组，并公布了PIK3CA野生型队列的详细结果。3期VIKTORIA-2试验正在进行，评估Gedatolisib联合CDK4/6抑制剂及Fulvestrant，作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗方案。此外，一项1/2期临床试验CELC-G-201也在进行中，评估Gedatolisib联合Darolutamide用于转移性去势抵抗性前列腺癌患者的疗效。
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资料来源：
[1]https://www.biospace.com/press-releases/celcuity-announces-publication-of-results-from-pik3ca-wild-type-cohort-of-phase-3-viktoria-1-study-of-gedatolisib-regimens-in-hr-her2-advanced-breast-cancer-in-journal-of-clinical-oncology
[2]https://www.cancernetwork.com/view/gedatolisib-combinations-improve-pfs-in-advanced-breast-cancer
