对于携带经典EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者而言，第三代靶向药奥希替尼（英文名：Osimertinib）曾是一线治疗的“金标准”。
然而，随着两大重磅3期临床研究——MARIPOSA和FLAURA2的结果公布，这一格局正在被改写。
两种新的联合治疗方案，即“埃万妥单抗+拉泽替尼”和“奥希替尼+化疗”，在多项关键疗效指标上均超越了奥希替尼单药治疗。
这为患者带来了更强效的初治选择，同时也提出了一个新问题：两大新方案，该如何选择？
由于目前没有直接比较这两种联合方案的“头对头”临床试验，临床决策需要基于对两项研究数据的并行分析。
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两大联合方案，疗效数据并驾齐驱
MARIPOSA研究是一项全球性的3期临床试验，旨在比较“靶向+靶向”组合——埃万妥单抗（Amivantamab）联合拉泽替尼（Lazertinib），与奥希替尼单药一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的疗效。
埃万妥单抗是一种同时靶向EGFR和MET的双特异性抗体，而拉泽替尼则是一种与奥希替尼类似的第三代EGFR靶向药。
研究结果显示，与奥希替尼单药组相比，联合治疗组将疾病进展或死亡的风险显著降低了30%。 联合治疗组的中位无进展生存期（PFS，指患者在治疗后疾病保持稳定且不恶化的时间）达到了23.7个月，而奥希替尼单药组为16.6个月，延长了超过7个月。
在总生存期（OS）方面，尽管数据尚未完全成熟，但已显示出积极趋势。联合治疗组的中位总生存期尚未达到，而奥希替尼组约为3年。目前最佳的估测是，联合治疗组的总生存期有望超过4年。
另一项FLAURA2研究，则评估了“靶向+化疗”组合，即奥希替尼联合培美曲塞和卡铂/顺铂化疗，对比奥希替尼单药的疗效。
结果同样令人瞩目。研究显示，奥希替尼联合化疗组的中位无进展生存期达到了25.5个月，而奥希替尼单药组为16.7个月，这意味着联合治疗将疾病进展或死亡的风险降低了38%。
在总生存期方面，奥希替尼联合化疗组的中位总生存期约为4年，而奥希替尼单药组约为3年。
从无进展生存期的数据来看，两种联合方案非常接近，都将PFS带入了“2年+”的时代，显著优于过去的奥希替尼单药治疗。
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特殊亚组获益：TP53突变与脑转移
在整体人群获益的基础上，研究者还对一些特定亚组进行了分析，这对于个体化决策至关重要。
TP53突变是肺癌中常见的共突变，通常预示着更差的预后和对靶向治疗更快的耐药。在MARIPOSA研究中，对于伴有TP53突变的患者亚组，埃万妥单抗联合拉泽替尼显示出显著的获益。 这为该类难治性患者群体提供了一个极具潜力的治疗选择。
脑转移是EGFR突变肺癌患者面临的另一大严峻挑战。由于血脑屏障的存在，很多药物难以进入脑部发挥作用。
在这方面，FLAURA2研究提供了强有力的证据。数据显示，奥希替尼联合化疗能够显著降低脑转移的发生或进展风险。与奥希替尼单药相比，联合化疗将中枢神经系统（CNS）疾病进展的风险降低了42%。 对于基线时没有脑转移的患者，联合化疗组出现新脑转移的比例也更低。
MARIPOSA研究同样评估了对中枢神经系统的保护作用。数据显示，埃万妥单抗联合拉泽替尼相比奥希替尼单药，也展现出改善颅内无进展生存期的趋势。
对于已经发生脑转移或脑转移风险较高的患者，这两项研究的数据都提示，选择联合方案可能比奥希替尼单药更能有效地控制颅内病灶。
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不良反应与剂型便利性考量
疗效的提升往往伴随着不良反应的增加。在选择治疗方案时，安全性和患者的生活质量是必须权衡的因素。
在FLAURA2研究中，奥希替尼联合化疗组常见的不良反应与化疗相关，如恶心、贫血、中性粒细胞减少等。约有57%的患者经历了3级或以上的不良反应，而奥希替尼单药组为28%。
在MARIPOSA研究中，埃万妥单抗联合拉泽替尼的主要不良反应包括与EGFR和MET抑制相关的皮疹、甲沟炎、输液反应等。联合治疗组3级或以上不良反应的发生率高于奥希替尼单药组。
值得注意的是，MARIPOSA研究中使用的埃万妥单抗为静脉输注（IV）剂型。而目前，美国FDA已经批准了其皮下注射（SC）的新剂型。 皮下注射给药时间仅需约5分钟，相比静脉输注的数小时，极大提升了患者的便利性，并可能降低某些输液相关反应的发生率。
这一剂型的改变，无疑为埃万妥单抗联合拉泽替尼方案增加了吸引力。临床医生在评估时，会综合考虑皮下制剂的便利性和整体疗效。
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临床决策的平衡艺术
目前，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已将“奥希替尼+化疗”和“埃万妥单抗+拉泽替尼”作为EGFR外显子19缺失或L858R突变非小细胞肺癌患者的一线治疗“优选方案”。
由于缺乏直接对比数据，选择哪种方案更优并无绝对答案。临床决策更像是一门平衡的艺术，需要综合考虑患者的具体情况，包括：
共突变状态：如果患者伴有TP53等预后不良的突变，MARIPOSA方案可能更具优势。
脑转移风险：对于已有脑转移或高度担忧脑转移的患者，FLAURA2方案已被证实有明确的CNS保护作用。
对化疗的态度和耐受性：如果患者对化疗的血液学毒性等不良反应较为担忧或身体状况无法耐受，可能会倾向于选择全口服的MARIPOSA方案。
给药便利性：埃万妥单抗皮下注射剂型的获批，使得MARIPOSA方案在便利性上大大提升。
总的来说，MARIPOSA和FLAURA2研究共同开启了EGFR突变肺癌一线治疗的新纪元。从单一的“标准答案”到基于个体化需求的多元选择，这本身就是医学进步的体现。患者与医生需要基于新的研究数据，结合个体化的病情、生活质量要求和治疗目标，共同做出适合的决策。
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参考资料
https://www.targetedonc.com/view/choosing-between-mariposa-and-flaura2-efficacy-data-side-by-side
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa230643
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