美国KRAS突变肺癌新进展：新药Setidegrasib让36%的KRAS G12D患者肿瘤明显缩小

过去很长一段时间，KRAS一直是肺癌靶向治疗里一块很难啃的“硬骨头”。

如今，这个局面终于有了一些变化。KRAS G12C已经有靶向药获批，但问题也随之变得更加现实：KRAS并不只有G12C。对于G12D等其他突变类型，患者依然缺少获批的靶向治疗选择。

近日，美国哥伦比亚大学欧文医学中心医学肿瘤学专家Benjamin Herzberg博士在接受《Targeted Oncology》采访时，就KRAS突变肺癌当前的治疗进展和仍未解决的问题进行了解读。

来源：ChatGPT生成AI示意图

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KRAS G12C已有靶向药，其他突变仍缺少有效选择

可以把KRAS理解成癌细胞里的一个“油门开关”。一旦发生某些突变，这个开关可能长期处在被踩住的状态，让癌细胞不断生长。

KRAS突变有多种不同类型，其中KRAS G12C是目前靶向治疗进展较快的一种。针对这一突变，已经有Sotorasib和Adagrasib两款药物获批，用于既往接受过治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者。

但问题是，KRAS并不只有G12C。比如KRAS G12D，大约占KRAS突变非小细胞肺癌的15%，约占全部非小细胞肺癌的5%。这个比例其实并不低，但直到现在，KRAS G12D仍然没有获批的靶向药。

这也是目前KRAS肺癌治疗中一个非常明显的缺口。

好消息是，针对KRAS G12D的新药已经开始进入临床研究。

Herzberg博士特别提到了Setidegrasib（研发代号ASP3082）。它不是传统意义上单纯“堵住”KRAS，而是试图让癌细胞里的KRAS G12D异常蛋白被直接清除，可以理解成把这个不断发出错误指令的“坏零件”拆掉。

在一项1期临床试验中，45名既往接受过治疗的KRAS G12D突变非小细胞肺癌患者，每周接受600mg Setidegrasib治疗。

结果显示：36%的患者用药后肿瘤明显缩小；有一半患者在治疗8.3个月时病情仍未出现进展；治疗12个月后，预计仍有59%的患者存活。

对于一个目前还没有获批靶向药的突变类型来说，这组数据无疑让患者看到了新的可能。但这些仍然只是早期临床试验结果，药物还需要在更大规模研究中继续验证疗效和安全性。

补充信息：Setidegrasib由日本安斯泰来制药（Astellas）自主研发，目前尚未获批上市。

Herzberg博士还指出，KRAS肺癌目前另一个更棘手的问题，是药物能控制肿瘤多久。

现在已经上市或者正在研发的KRAS药物，确实能够让一部分患者的肿瘤缩小，但总体来看，疗效持续时间往往没有EGFR、ALK等其他靶向治疗那么长。

为什么会这样，目前还没有完全搞清楚。

一种可能的原因是，KRAS突变肺癌往往“背景更复杂”。很多患者有吸烟史，癌细胞里除了KRAS之外，还可能同时存在其他基因变化，相当于肿瘤不只有一个“开关”出了问题，而是多个系统一起失控。

所以未来KRAS治疗真正需要解决的，不只是“找到一款药”，而是如何让疗效更深、更持久。

对于已经有靶向药可用的KRAS G12C患者，Herzberg博士的观点是：一线治疗仍然以免疫治疗为核心，KRAS G12C靶向药通常放在疾病进展之后使用。

原因很简单，在肺癌治疗中，免疫治疗仍然是目前最有机会带来长期疾病控制的治疗方式之一。

与此同时，新一代KRAS G12C抑制剂也正在尝试与免疫治疗联合。

例如，在一项1/2期临床试验中，Olomorasib联合帕博利珠单抗用于一线治疗时，73.9%的患者肿瘤明显缩小；如果患者的PD-L1表达达到50%或以上，这一比例达到90%。

补充信息：Olomorasib（研发代号LY3537982）是美国礼来公司研发的口服KRAS G12C抑制剂，目前尚未获批上市。

目前，这类联合方案仍在临床研究中，正在进一步验证疗效。

Herzberg博士特别提醒，KRAS突变患者有两个时间点，可以考虑前往大型癌症中心，看看是否还有新的治疗或临床试验机会。

一个是刚确诊时。因为部分KRAS G12C患者可能有机会参加一线新药联合免疫治疗的临床试验。

另一个是已经接受过常规治疗和KRAS靶向药，但疾病再次进展时。到了这个阶段，标准治疗选择往往越来越少，而大型癌症中心可能拥有更多新药和临床试验机会。

对KRAS突变肺癌患者来说，现在的局面已经和几年前完全不同——G12C已经有药，G12D也开始看到突破。

对患者来说，最重要的是先弄清楚自己具体是哪一种KRAS突变。因为不同的突变，能用的药、能参加的临床试验，以及未来可能获得的治疗机会，都可能有所不同。

正如Herzberg博士所说，在一些关键治疗节点，前往大型癌症中心寻求进一步诊疗意见，了解新的治疗方法或临床试验机会，可能为患者带来更多选择。对处在这些阶段的患者来说，能否及时连接到海外大型癌症中心和相关专家，往往十分重要。

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资料来源：

https://www.targetedonc.com/view/kras-mutant-lung-cancer-unmet-needs-persist-beyond-g12c-expert-says