囊性纤维化是具有遗传性的外分泌腺疾病。囊性纤维化患者会出现慢性梗阻性肺部病变、胰腺外分泌功能不良和汗液电解质异常升高等临床特征。囊性纤维化是一种“罕见病”，患病人数相对较少，可供选择的治疗手段也较少。囊性纤维化治疗主要以药物治疗和手术治疗为主，防止感染，改善患者肺部呼吸功能。RNA疗法的出现将有效改善囊性纤维化治疗现状，让更多患者的生命期得到延长。
囊性纤维化（Cystic Fibrosis ，CF），这是一种由于编码囊性纤维化跨膜电导调节因子（Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator，CFTR）的基因发生突变，导致CFTR蛋白缺失或功能缺陷引起的遗传病。CFTR基因中约有2000个已知的突变。CFTR蛋白的功能缺陷或缺失导致许多器官细胞中盐和水的流入与流出不均衡，在肺部会造成异常粘稠的粘液积聚，引起慢性肺部感染和进行性肺损伤，并导致死亡。据统计，这种罕见病正在困扰着全球7万多名患者。
今年3月，擅长RNA疗法开发的TranscripTx公司和致力于非病毒脂质纳米颗粒（LNP）递送技术的ReCode Therapeutics公司宣布合并，成立的新公司保留了ReCode Therapeutics的名称，且一举斩获了8000万美元的A轮融资。
得到了资金和专业技术的双重加持，新的ReCode公司正在快马加鞭，力图为被“遗落”的CF患者，以及另一种肺部罕见病，即原发性纤毛运动障碍（PCD）患者带来有希望的治疗方法。ReCode公司带来的疗法究竟有什么独到之处？近日，药明康德内容团队对该公司总裁兼首席执行官David Lockhart博士进行了专访，在这场思想的交流中，我们了解到了其中的奥妙所在。
两种肺部罕见病，两种RNA疗法
前文说到，囊性纤维化（CF）是由于CFTR基因发生突变所导致的，F508del突变是常见的突变类型。不过，有的CF患者会发生无义突变，导致CFTR蛋白在合成时提前踩下“刹车”：结果合成的是“残缺版”蛋白，没办法正常工作，且往往很快被降解掉。
针对发生无义突变的CFTR基因，ReCode公司提供的解决方案是一种RNA疗法：具体而言，是一种转运RNA（tRNA）疗法。这种tRNA能够识别因无义突变带来的“终止密码子”（stop codons），并在相应位置插入氨基酸，从而制造出完整的功能性蛋白，弥补CF的缺陷。“这是一种创新疗法，很巧妙，也很有意义。” Lockhart博士评价道。
除了CF，ReCode公司同样希望从RNA疗法中发掘出原发性纤毛运动障碍（PCD）的“解药”。PCD也被称为纤毛不动综合征，它与CF相似，是由一组基因突变导致患者缺乏组成纤毛的蛋白质，或者产生有缺陷的纤毛。由于纤毛无法正常工作，导致患者无法清除粘液和有害细菌，进而发生呼吸道感染等疾病，丧失肺功能。令人遗憾的是，还没有获批治疗PCD的疗法出现。以北美地区为例，目前确诊的PCD病例约有3000例，但根据PCD基金会的数据，由于对该疾病认识有限和诊断不足，实际病例可能接近25000例。
面对PCD，ReCode公司把“武器”换成了一种mRNA疗法：递送含有患者所缺少的蛋白质指令的mRNA，让纤毛中的分子机器重新运转起来。Lockhart博士补充道：“在这种情况下，有缺陷的mRNA还在那里，我们只是加入正确的拷贝来制造正确版本的蛋白质，这样纤毛就能正常工作了。”
这两款RNA疗法均采用吸入气雾剂形式来实现肺部输送，截至目前，它们正处在临床前开发阶段。Lockhart博士表示，基于细胞模型已经证明，这两款疗法可被递送至人类细胞并纠正功能缺陷，而在某些动物身上开展的试验亦揭示，它们可以被安全/重复地递送至肺部。接下来，研究人员将在更大型的动物身上做同样的递送试验，因为这些动物的肺更接近人类的肺。ReCode公司计划在2021年向FDA提交IND申请，从而启动这两个项目的临床试验。
罕见病新疗法和新药的研发有两大痛点，一是没有足够的患者来进行临床试验，无法对相关临床试验数据进行验证。二是患者数量较少，研发成本和利润不成正比，这让更多的公司放弃研发“孤儿药”。美国是全球孤儿药临床试验和研发成本较多的国家之一，美国都有大量的罕见病药物面市。国内的罕见病患者选择去美国看病，能够更好的提高治疗效果，延长生存期。
参考资料：
[1] Disease-Modifying RNA Therapies from Recode Therapeutics Target Rare Lung Diseases. Retrieved May 19, 2020, from https://wxpress.wuxiapptec.com/disease-modifying-rna-therapies-from-recode-therapeutics-target-rare-lung-diseases/
[2] Ellie Soars Thanks to Breakthrough Cystic Fibrosis Therapy. Retrieved December 17, 2019, from https://pulse.seattlechildrens.org/ellie-soars-thanks-to-breakthrough-cystic-fibrosis-therapy-trikafta/
[3] ReCode Therapeutics Raises $80 Million in Oversubscribed Series A Financing, Retrieved Mar 26, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20200326005123/en
