透明细胞肉瘤的诊断技术：病理学涉及手术切除组织标本的镜检诊断。病理学家往往能够通过细胞的形状和细胞的生长模式来识别特定的疾病。免疫组化的方法这可以帮助，它使用抗体染色病变组织中表达的关键蛋白质，以区别于显微镜类似的疾病。荧光原位杂交技术（FISH）是一种基因（DNA）的分子测试，可以应用到显微镜玻片，检测疾病如癌症中的基因易位、扩增、或缺失，以进一步巩固在困难情况下的诊断。
透明细胞肉瘤显示不同水平的黑素细胞分化，根据是肿瘤的免疫组化标记显示黑色素细胞的多种特征。目前认为透明细胞肉瘤是从与黑色素细胞共同来源的神经嵴细胞前体来的，而不是从分化黑色素细胞来的。有趣的是，有证据支持透明细胞肉瘤的恶性黑色素分化是激活黑素细胞特异性转录因子的结果，如眼球相关的转录因子（MITF）。EWSR1/ATF1透明细胞肉瘤的重要分子事件。
神经嵴细胞是一种原始间叶细胞的类型，在早期胚胎发育过程中神经管形成时来源的。神经嵴细胞迁移整个身体会引起许多组织，包括皮肤的黑色素。透明细胞肉瘤是假设起源于神经嵴源性那些有EWSR1/ATF1致癌基因易位的干细胞。
分子遗传学
透明细胞肉瘤中发现的独特的遗传畸变是EWSR1/ATF1，易位产生的融合基因激活转录因子1（ATF1）和尤因肉瘤断点区域1（EWSR1）。 t(12;22)(q13;q12)融合基因的不同断裂和融合位点会产生不同的EWSR1/ATF1嵌合产物。在图3中可以看到不同的EWSR1/ATF1，对常见的三种融合转录变异体进行了详细阐述。
透明细胞肉瘤的胃肠变种有与一些的软组织透明细胞肉瘤相同的染色体易位，虽然它的组织学和蛋白表达有一定的差异。胃肠透明细胞肉瘤经常有异常增长的结构，在一个单一的肿瘤上细胞形态主要是核仁明显，核分裂明显，有上皮样特点。胃肠透明细胞肉瘤也很少显示除S-100以外的黑色素瘤标记染色。总起来说，透明细胞肉瘤的胃肠变种的这些特征表明它可能代表一种与较常见软组织病变不同的疾病类型。
图3
到今天为止，透明细胞肉瘤中两个不同的伙伴基因已被观察到融合在EWSR1上，ATF1是较常见的，另外一个是CREB1，在胃肠道的透明细胞肉瘤患者中发现。有人描述除了在消化道透明细胞肉瘤外其他类型的透明细胞肉瘤也有EWSR1/CREB1的融合。
透明细胞肉瘤中很少有其他一些一致的基因突变。细胞遗传学方面，缺乏识别的t（12 22）中偶然有第22号染色体的扩增。8号染色体，2号染色体三体，及7号染色体三体偶然也可检测到。目前尚没有证实易位所致的EWSR1/ATF1明确导致肉瘤细胞转化。相比之下，尤文家族肿瘤的融合EWSR1/FLI1足以启动细胞的转化。
EWSR1/ATF1蛋白质结构与功能
图4 EWSR1/ATF1的蛋白质结构。
在透明细胞肉瘤中t（12,22）（q13，q12）的转位产生一个特异性的与尤文家族肿瘤、促纤维增生性小圆细胞瘤、骨外黏液样软骨肉瘤及粘液性脂肪肉瘤中产生的相似的嵌合蛋白，其中EWSR1融合到另一个转录因子的DNA结合结构域。然而，目前尚不知道EWSR1/ATF1的信息如其靶基因，除了MITF基因。
目前，在非恶性的正常组织和肿瘤细胞株中研究EWSR1和ATF1的相互作用以期来明确融合产物EWSR1R1/ATF1的功能。EWSR1蛋白的功能在很大程度上仍然是难以捉摸的，但一些研究表明，它可能同时作为一个强有力的转录激活和阻遏。 EWSR1蛋白质的结构如图4所示，其有一个位于C-末端的RNA锚定区域和称为EAD的（EWSR1激活域）N-端激活域组成。
转录因子是一种结合DNA启动子区域调节基因表达的蛋白质。转录因子有专门的结构来识别DNA序列（DNA结合域）。EWSR1本身并不是一个转录因子，它不应该与DNA结合。然而，EWSR1/ATF1异常融合使其获得条件ATF1靶基因的能力。
蛋白质相互作用：除了与DNA结合，蛋白质还结合其他蛋白通过特定蛋白结合域发生相互作用。蛋白质相互作用有许多功能，例如，蛋白质结合和互动的细胞膜和细胞核之间的信号传输，以刺激细胞的生长和发育，通常在癌症中过度活化。
透明细胞肉瘤的目前治疗和未来前景
目前的透明细胞肉瘤的治疗是有限的，在许多中心进行广泛的手术切除和放射治疗。只有极少部分透明细胞肉瘤在传统的细胞毒性化疗方案下显示部分缓解或病情稳定。然而，透明细胞肉瘤中发现的高度上调的c-Met、ErbB3等表明，受体酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼，克唑替尼和表皮生长因子受体抑制剂的药物可能是值得研究的。
化疗与靶向治疗 重要的是要注意传统的化疗和靶向治疗之间的差异。化疗药物会影响积极分裂的细胞，因此不针对的癌细胞。因此，在快速增长的癌症中化疗是更好的，但有严重的并发症如影响那些增殖迅速的非恶性细胞如血液和免疫细胞（导致贫血和免疫抑制），毛囊细胞（导致脱发）。靶向治疗是不同的有针对性的治疗，他们只针对特定分子的目标，推动肿瘤扭转其特定的致癌行动。这种疗法是在理论上改善了化疗，因为他们预期能制止和扭转引起癌症的确切分子事件（如活跃的信号蛋白），而不是仅仅这些事件的结果（如不受控制的生长和分裂）。
受体酪氨酸激酶抑制剂
图5
受体酪氨酸激酶增殖信号传输到细胞核，通常在肿瘤细胞开启太强烈，使它们的生长和分裂加速。受体酪氨酸激酶抑制剂抑制癌症细胞中受体酪氨酸激酶过度激活的增殖信号。血小板衍生的生长因子受体（PDGFR），血管内皮生长因子受体（VEGFR），和c-Kit的多激酶抑制剂舒尼替尼，有助于抑制所有受体酪氨酸激酶所致的癌细胞增殖，是美国FDA批准的用于治疗肾细胞癌和胃肠道间质瘤。在第二阶段的临床试验中有56个透明细胞肉瘤的病人，只有一个已经被证实有部分反应。VEGFR / c-kit的抑制剂帕唑帕尼在2012年被FDA批准为治疗软组织肉瘤。其他的靶向治疗药物包括克唑替尼等。其他的治疗包括一些小分子抑制物及HDAC.
结论
透明细胞肉瘤是一种发生在青壮年的预后极差的高度恶性肿瘤，在很大程度上是由于缺乏应对的化疗。诊断主要根据活检病理及IHC染色，往往需要为EWSR1/ATF1或其变种进行分子检查，以排除恶性黑色素瘤等常见的疾病。EWSR1/ATF1这种融合蛋白的直接抑制剂尚未开发，但透明细胞肉瘤和相关的易位已经有了大量的探讨，并有可能开发出有针对性的治疗方案。
