MSK斯隆的mRNA胰腺癌疫苗临床试验取得重大成果！-盛诺一家

摘要

信使核糖核酸（mRNA）疫苗或许是目前科学界的最大的热门，因为它们能预防新冠感染，扭转了疫情的局面。但在新冠疫情开始之前，MSK斯隆的研究人员就已经在测试mRNA疫苗技术作为癌症治疗手段的可能性。

胰腺癌外科医生Vinod Balachandran一直在领导第一个测试mRNA疫苗作为胰腺癌的潜在疗法的临床试验（研究）。Balachandran医生是人类肿瘤学和发病机制项目的临床医学科学家，他隶属于David M. Rubenstein胰腺癌研究中心。

这些疫苗可以针对病人的不同情况进行定制。它们利用胰腺肿瘤中的蛋白质（称为新抗原），提醒免疫系统注意外来入侵的癌细胞。医生们希望该疫苗能在手术切除主要肿瘤后减少癌症复发的风险。mRNA疫苗能训练人体产生保护机制，从而免受自身异常癌细胞的侵害。

Vinod Balachandran医生称，mRNA疫苗可以促使免疫系统识别并攻击胰腺癌细胞

关键信息如下：

1.一些胰腺癌患者在诊断后仍能存活多年。

2.这些患者的免疫系统防止了癌症的复发。

3.研究人员正在测试将基于这一概念的信使核糖核酸（mRNA）疫苗与另一种免疫疗法相结合。

4.早期结果表明，该疫苗对免疫系统产生了预期的效果。

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胰腺疫苗1期试验结果

来源：Nature官网截图

5月10日在《自然》杂志上报道的第一阶段试验结果表明，这些疫苗引起了有效和持久的免疫反应。在参与研究的16名患者中，有8名患者的疫苗激活了强大的免疫细胞（称为T细胞），使免疫细胞识别患者特有的胰腺癌。这些患者的胰腺癌复发时间也有所延迟，这表明疫苗激活的T细胞可能产生了预期的效果，使胰腺癌受到控制。

"这些振奋人心的结果表明，我们有一天可能会将疫苗作为一种治疗胰腺癌的手段，"Balachandran医生说。"这些证据证明我们可以根据每个病人的肿瘤情况来定制病人的疫苗"。

取得成果后的行动

MSK斯隆将开启一项更大的随机临床试验，该试验将涉及不同国家多个地点的患者。MSK斯隆预计将在今年夏天开始招募病人参加该试验。

在此，Balachandran医生讨论了最初的实验室发现以及与罗氏集团成员基因泰克公司和免疫治疗公司BioNTech的合作是如何促成这项潜在的胰腺癌治疗手段的。

这些最近的发现对我们使用mRNA疫苗治疗胰腺癌有什么启示？

这表明我们的方向是对的：mRNA疫苗可以触发T细胞识别入侵的胰腺癌。此外，疫苗刺激了许多这样的T细胞，即使患者在接种疫苗后接受化疗，这些T细胞也能在患者身上持续两年之久。在18个月的中位随访中，在携带被疫苗扩大的T细胞的患者中，他们的癌症没有复发。相比之下，在疫苗没有扩大T细胞的患者中，癌症在手术后约13个月复发。

我们的一位患者Barbara Brigham在2021年接受了该疫苗，并继续表现良好。

目前的胰腺癌治疗手段还有待加强，所以当我们看到这些疫苗可以征集免疫系统来对抗胰腺癌，我们特别兴奋。这也是一种激励，因为我们可能会使用这种个性化的疫苗来治疗其他致命的癌症。

接下来如何使癌症mRNA疫苗更加有效？

MSK斯隆将开启一项更大的随机临床试验，该试验将涉及不同国家多个地点的患者。MSK斯隆预计将在今年夏天开始招募病人参加该试验。

在此，Balachandran医生讨论了最初的实验室发现以及与罗氏集团成员基因泰克公司和免疫治疗公司BioNTech的合作是如何促成这项潜在的胰腺癌治疗手段的。

我们将继续分析来自胰腺癌试验的数据，以便我们能够更好地了解哪些因素有助于疫苗在患者身上发挥作用。我们还希望找出一些胰腺癌患者对疫苗没有反应的原因，并找到解决这一问题的办法。在增强疫苗效果的过程中，我们于2022年5月发表了一篇研究报告，提出了选择最佳新抗原的方法。

为什么会想到用疫苗治疗胰腺癌？

因为目前治疗胰腺癌的手段有限，人们开始对使用免疫疗法治疗胰腺癌产生了极大的兴趣。基于八年前我们的研究，我们认为免疫疗法是有希望的。一小部分胰腺癌患者在肿瘤被切除后能够战胜困难，存活下来。我们观察了从这些病人身上取下的肿瘤，发现这些肿瘤中含有特别多的免疫细胞，尤其是T细胞。肿瘤细胞中的某些东西似乎正在发出信号，提醒T细胞并吸引它们。

我们后来发现，这些信号是被称为新抗原的蛋白质，T细胞将其识别为外来物，促使免疫系统的攻击。当肿瘤细胞分裂时，它们积累了这些新抗原，这些新抗原是由基因突变引起的。在大多数胰腺癌患者中，这些新抗原不会被免疫细胞发现，因此免疫系统不会将肿瘤细胞视为威胁。但在我们的研究中，我们看到胰腺癌幸存者中的新抗原是不同的，它们被免疫细胞发现了。实际上，它们向T细胞揭开了肿瘤的面纱，导致T细胞能识别它们。

更惊人的是，我们发现识别这些新抗原的T细胞在这些罕见病人的血液中循环，在胰腺肿瘤被手术切除后循环长达12年。这些T细胞对新抗原的威胁有记忆。这类似于疫苗对病原体引发的记忆，有时可以保护人们几十年。

新抗原的发现是如何导致胰腺癌疫苗的诞生的？

2017年11月，我和我的同事在《自然》杂志上发表了关于长期胰腺癌幸存者免疫保护的发现。在从事这项工作的同时，我们也在寻找将新抗原作为疫苗提供给患者的方法。我们对mRNA疫苗特别感兴趣，这是一项我们认为相当有前途的新技术。疫苗使用mRNA，一段遗传代码，引导你体内的细胞制造一种蛋白质，以触发免疫反应。

巧合的是，在这个时候，BioNTech联合创始人兼首席执行官Uğur Şahin给我们发来电子邮件，说他读了我们的论文，对我们的想法很感兴趣。他和他的团队正在与基因泰克公司合作研究基于新抗原的个体化mRNA疗法。2017年底，我们飞往德国美因茨，那里是BioNTech的总部。那时候他们还是一个鲜为人知的公司。我们在美因茨与Uğur和他的团队以及基因技术公司的Ira Mellman共进晚餐，讨论了mRNA疫苗治疗胰腺癌的潜力，以及他们所开发的mRNA平台的可能用途。

是什么让创造个体化癌症疫苗充满挑战？

设计一种适合个人的癌症疫苗是很复杂的。由于癌症产生于我们自己的细胞，因此免疫系统很难将癌细胞中的蛋白质与病毒等病原体中的蛋白质区分开来。但是，癌症生物学和基因组测序方面的重要进展现在使我们有可能设计出能够区分两者的疫苗。

这是建立在MSK斯隆过去所做的重要工作的基础上进行的，这些工作表明肿瘤突变对触发免疫反应是关键的。在我们开展工作的同时，Sahin博士和BioNTech联合创始人Özlem Türeci等科学家在过去几十年里在mRNA技术方面的重大发现为mRNA在医学上的应用铺平了道路。我们都对这一潜力感到乐观，并决定继续前进。

实验性mRNA胰腺癌疫苗是如何工作的？

它是如何针对每个人的肿瘤进行定制的？

患者通过手术切除胰腺肿瘤后，对肿瘤进行基因测序，以寻找产生最佳新抗原蛋白的突变（那些对免疫系统来说看起来最陌生的蛋白）。疫苗是用该病人的肿瘤中这些蛋白质的特异性mRNA制造的。在制造疫苗的同时，病人得到单剂量的检查点抑制剂药物。我们认为检查点抑制剂可以与这些疫苗一起工作以提高免疫反应。

mRNA疫苗分九次注射。当疫苗被注入一个人的血液中时，它使被称为树突状细胞的免疫细胞产生新抗原蛋白。树突状细胞还训练免疫系统的其他部分，包括T细胞，以识别和攻击表达这些相同蛋白质的肿瘤细胞。由于T细胞在处于高度警戒状态时能摧毁带有这些蛋白质的细胞，癌症复发的概率就降低了。

第一阶段的试验是什么时候开始的？

每个人的疫苗是如何制作的？

2019年12月，我们在一项临床试验中招募了第一个病人，测试了这种疫苗的安全性。制作个体化疫苗的过程比制作传染病的预防疫苗更复杂，因为后者的每一种疫苗都是一样的，可以大批量生产。一种个体化的治疗性mRNA癌症疫苗必须根据每个病人的肿瘤进行定制。

为了做到这一点，我们必须进行非常复杂的癌症手术，取出肿瘤，并将样本运送到德国的BioNTech。他们对肿瘤进行排序并制作疫苗，然后将其送回纽约，这一切都能在很短的时间内完成。归功于团队的努力和先进的mRNA技术，我们在MSK斯隆能够胜任这项任务，并比计划提前近一年达到了总共20名患者的目标。

你们是如何做到在新冠疫情中进行临床试验的？

我们在MSK斯隆的团队非常出色，BioNTech和资助这项研究的Genentech的团队也是如此。当新冠疫情开始时，我们认识到需要迅速适应，以确保我们的病人不受影响。感谢我们的研究团队，在Cristina Olcese的领导下，我们协调了非常复杂的后勤工作，确保试验顺利进行。当我们开始时，我们估计完成试验的时间是两年半，但是我们在18个月内就完成了这项任务。

这要归功于我们的代理医院院长和外科系主任Jeffrey Drebin和肝胆科主任William Jarnagin的出色领导。Drebin主任很早就认识到这项试验的重要性，并且一直是这项研究最有力的支持者，他亲自招纳了大多数病人。

肿瘤内科医生Eileen O'Reilly，计算生物学家Ben Greenbaum，内科医生Jedd Wolchok以及生物学家Taha Merghoub在推动这项试验的过程中也发挥了宝贵的作用。我们还得到了Stand Up To Cancer组织、Lustgarten基金会、Ben and Rose Cole Charitable PRIA基金会和Damon Runyon癌症研究基金会对这项研究的巨大支持，没有这些支持，这项研究是不可能成功的。

这体现了MSK斯隆在癌症护理方面表现出的前瞻性愿景：为癌症患者带来最有希望的药物。在mRNA疫苗流行之前，我们就开始使用这种疫苗，在病人身上测试我们的科学发现。

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