疾病控制率100%！美国前列腺癌新药MRT-2359启动2期试验

摘要

对于已经进入转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段的患者来说，最大的治疗难题之一，就是随着一次次治疗，癌细胞会逐渐找到新的“生存办法”，原本有效的药物可能慢慢失去作用。

近日，一款新型抗癌药MRT-2359有了新的临床进展。

美国生物技术公司Monte Rosa Therapeutics宣布，MRT-2359联合apalutamide（阿帕他胺）治疗携带AR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的2期MODeFIRe-1临床试验，已经完成首例患者给药。

值得关注的是，此前MRT-2359联合另一款前列腺癌药物enzalutamide（恩扎卢胺）的早期临床研究中，5名携带AR基因突变的患者全部出现PSA下降。PSA也就是前列腺特异性抗原，是前列腺癌患者最常用的血液肿瘤指标之一。其中，2名患者肿瘤明显缩小，另外3名患者病情稳定，疾病控制率达到100%。

来源：ChatGPT生成AI示意图

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什么是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）？

前列腺癌的生长，很多时候离不开一个非常重要的信号——雄激素受体，也就是AR。

可以把AR简单理解成癌细胞里面一个负责接收“继续生长”指令的开关。

因此，很多晚期前列腺癌患者都会接受抑制雄激素或者阻断AR信号的治疗，希望切断癌细胞获得生长指令的途径。

但治疗时间久了以后，一部分癌细胞会发生变化，例如出现AR基因突变。这时，即使患者继续使用针对AR的药物，癌细胞也可能逐渐产生耐药，病情再次进展。

当患者已经接受降低雄激素水平的治疗（即去势治疗），但癌症仍然继续进展，并且已经发生远处转移时，就进入了所谓的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段。

这也是目前前列腺癌治疗中比较棘手的阶段之一。

MRT-2359是一种正在研发中的分子胶降解剂，可以口服。

“分子胶”这个名字听起来比较陌生，其实它和很多传统靶向药的思路不太一样。

传统靶向药更像是在癌细胞里找到某个重要蛋白，然后把它“堵住”，让这个蛋白不能继续发挥作用；而分子胶降解剂的思路不太一样，它更像是给癌细胞里的“清理系统”做个牵线，让身体把癌细胞依赖的重要蛋白识别出来，并直接分解掉。

MRT-2359瞄准的是一个叫GSPT1的蛋白。

GSPT1参与细胞制造蛋白质的过程，而包括部分前列腺癌在内的一些癌细胞，为了快速生长，需要不断大量制造AR、MYC等促癌蛋白。

MRT-2359希望通过降解GSPT1，干扰癌细胞制造这些蛋白。

在临床前研究中，MRT-2359可以降低包括AR、MYC等多种与前列腺癌有关的蛋白水平，并表现出抗肿瘤活性。

真正让研究人员决定继续推进MRT-2359的，是此前的一项1/2期临床研究。

这项研究使用的是MRT-2359联合enzalutamide（恩扎卢胺）。

入组患者大多已经接受过多种治疗，包括第二代AR抑制剂、化疗以及放射性配体治疗等，属于治疗难度比较大的晚期患者。

在已经公布的数据中，5名携带AR基因突变的患者，PSA水平均出现下降。从影像学检查来看，2名患者肿瘤明显缩小，另外3名患者病情稳定，疾病控制率达到100%。

更早公布的阶段性数据还显示，3名携带AR突变的患者中，2名携带AR H875Y突变的患者肿瘤缩小超过60%；另外1名携带AR L702H突变的患者病情保持稳定。

研发公司预计将在2026年年底前公布这一患者群体的更新数据。

此次启动的MODeFIRe-1，是一项2期临床试验。

与此前MRT-2359联合enzalutamide（恩扎卢胺）不同，这一次研究人员选择让MRT-2359联合apalutamide（阿帕他胺）。

研究计划最多招募25名携带AR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。患者此前需要接受过第二代AR抑制剂治疗。

MRT-2359的剂量为每次0.5毫克口服，每28天为一个治疗周期，其中连续服药21天，再停药7天。

研究人员接下来会重点观察几个问题：患者的PSA水平能否明显下降、影像学检查能否看到肿瘤缩小、疗效能够维持多久、癌症能够保持多长时间不继续恶化以及这种联合治疗的安全性如何。

如果后续研究继续得到积极结果，研发公司希望进一步推动MRT-2359进入支持药物注册上市的临床开发阶段。同时，还计划进一步探索MRT-2359用于此前没有接受过第二代AR抑制剂治疗的患者，以及与放射性配体疗法联合使用的可能性。