胰腺癌早期无明显症状，确诊时往往都已经是中晚期了，同时胰腺癌的恶化程度较高，治疗难度较大。诊断困难、治疗困难，因此近几年胰腺癌的发病率和死亡率不断提高，严重威胁了人类的生命健康。近日，研究发现免疫联合疗法对胰腺癌的控制率较高，或许会为胰腺癌患者的治疗提高新思路。
近日，一项发表于《Nature》的研究似乎打开了征服胰腺癌的大门，研究人员发现，正是因为胰腺癌中CD8+T细胞数量太少，而使得它对免疫治疗的效果不敏感，而如果能够激活肿瘤内部T细胞数量，就能激发免疫反应，达到治疗的效果。
因此，采用“协同作战”方式，将胰腺癌高表达的CXCR4抑制剂配合PD-1抑制剂和化疗联合使用，疾病控制率达到77%，其中35%的患者实现了客观缓解，缓解持续时间达到7.8个月，这些数据都是胰腺癌治疗多年来难得的进步。
1.胰腺癌为何如此难治?——肿瘤内环境T细胞的缺失
绝大部分患者在诊断胰腺癌半年内就会死亡，它的高死亡率让人“闻风丧胆”。为何胰腺癌一发现就是晚期，还这么难治疗呢?
当然，这与胰腺癌早期症状不明显有一定关系，胰腺位于肠子后面，位置太深，内脏感觉不敏感，平时又没有痛感，很容易忽略，等到出现腹痛、黄疸等症状时，往往为时已晚。
另外，胰腺癌有厚重的细胞外基质作为防护壳，抑制性极强的免疫微环境，加上狡诈多端的癌细胞，增加了它的治疗难度。
胰腺癌的根治手术，被认为是普外科里面较难，耗时较长的手术之一。而且，癌细胞对放疗和化疗不敏感，放化疗治疗的效果差，还缺乏有效的靶向治疗药物，除了手术治疗，其他的治疗手段效果都比较差。
这些临床上的的困难主要基于胰腺癌细胞的恶性程度，而经过不断探索，科学家们发现了一个被忽视的重要因素——肿瘤微环境。
在胰腺癌的肿瘤微环境中，CD8+T细胞的数量实在是太少，而我们知道，T细胞才是对抗肿瘤有效强力的“杀手”。难怪就连所向披靡的免疫检查点抑制剂都拿胰腺癌没办法。
因为就算免疫检查点抑制剂能穿越重重屏障抵达肿瘤部位，也很难调动起足够强大的抗肿瘤免疫应答反应。
2.“三联疗法”提升T细胞数量，胰腺癌控制率高达77%!
在本次实验中，研究人员选择了在癌细胞中普遍高表达的CXCR4抑制剂，这也是近年来颇受关注的新星。
实验的原理是，通过抑制CXCR4一方面可以增加肿瘤微环境中T细胞的数量，同时还可以针对一下胰腺癌细胞外基质中，大量存在的肿瘤相关成纤维细胞(CAF)。这样双管齐下，就能削弱胰腺癌肿瘤微环境对于免疫治疗的不利影响。
另外，动物实验也显示，CXCR4抑制剂与PD-1抑制剂联合使用下，也存在协作增效性，效果也很不错。
那么，如果加入化疗，会不会有更大惊喜?于是，研究人员进行了COMBAT试验。开始，实验人员需要验证BL-8040+帕博利珠单抗，作为后线治疗的安全性和初步效果。
在参与实验的29名患者中，BL-8040+帕博利珠单抗的整体疾病控制率为34.5%，效果不是很理想。但进一步分析发现，效果主要体现在二线治疗的16名患者当中，他们的中位生存期达到7.5个月，明显优于此前FDA批准的伊立替康脂质体+氟尿嘧啶+亚叶酸钙方案的生存期(6.1个月)。
各种检测结果也提示，BL-8040+帕博利珠单抗的治疗，增加了外周血中活化T细胞的水平，减少了调节性T细胞的数量，浸润到肿瘤内的CD8+T细胞也明显增多。
基于这些结果，研究人员又在BL-8040+帕博利珠单抗的基础上，加用伊立替康脂质体+氟尿嘧啶+亚叶酸钙的三药化疗方案进行治疗。
有了化疗强力增援，效果立马上去了。在22名患者中有7名实现部分缓解，客观缓解率为32%，而中位缓解持续时间达到了7.8个月，明显优于单纯化疗。再算上10名治疗后病情未进展的患者，整体的疾病控制率(DCR)，达到了77%!
三药化疗的方案明显效果更为显著，也更适合免疫治疗的患者，虽然看似用药很多，但实验中不良事件的发生率也比较低，该项治疗方案也是安全可耐受的。
免疫联合疗法作为近几年新奇的治疗手段之一，在很多疾病上都有让人意想不到的效果。相信伴随研究的不断深入，胰腺癌患者的病情能够得到有效的控制，让患者的生命得到有效的延长。美国每年都有大量的临床试验，国内的胰腺癌晚期患者可以报名参加，这是获得更新治疗办法的好机会。
参考资料：
Bockorny B, Semenisty V, Macarulla T, et al. BL-8040, a CXCR4 antagonist, in combination with pembrolizumab and chemotherapy for pancreatic cancer: the COMBAT trial [J]. Nature Medicine, 2020.
