奥希替尼获批用于EGFR突变肺癌的一线治疗，为广大患者带来了更多的希望；但同时如何克服耐药也是一个比较挑战的问题。
2018年4月，根据3期FLAURA研究的数据，FDA批准奥希替尼作为EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗药物。结果显示，与标准的吉非替尼和厄洛替尼相比，一线奥希替尼将疾病进展或死亡风险降低了54％。
自获批以来，奥希替尼越来越广泛地被用作一线治疗，耐药问题变得更加突出。不少研究正在进行，以寻找克服耐药的治疗方法。
来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的肿瘤内科医生Helena A. Yu博士，在2020年肺癌癌症机构网络研讨会上接受OncLive®采访时，点评了以下有前景的研究。
能否先谈谈FLAURA试验的临床意义以及奥希替尼在EGFR突变非小细胞肺癌中的作用？
Yu：就EGFR突变型肺癌患者的一线治疗而言，较重要的研究之一就是FLAURA。这项研究将患者随机分配接受一线奥希替尼，或标准治疗，也就是一代药物厄洛替尼或吉非替尼。与厄洛替尼或吉非替尼相比，奥希替尼使患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均有改善。基于这些数据，奥希替尼被FDA批准用于此类患者的一线治疗。此后，大多数医生都将奥希替尼作为他们的一线治疗选择。
在RELAY试验中研究了一种替代组合方法，并且获批一线治疗。您怎么看？
除了研究新一代EGFR靶向药，另一种治疗策略就是用靶向药联合其他疗法，例如化疗和抗血管生成抑制剂。之前的试验研究了厄洛替尼联合贝伐珠单抗。
最近，进行的一项RELAY研究，患者接受厄洛替尼联合或不联合雷莫芦单抗（Ramucirumab）。结果显示，联合治疗组的无进展生存期和总生存期均有改善。值得一提的是，该试验排除了脑转移患者，这是与FLAURA的重要区别是。基于RELAY研究的结果，FDA批准厄洛替尼加雷莫芦单抗作为一线治疗。
根据这些数据，是否会开展较新的EGFR靶向药与抗血管生成抑制剂联合的试验？
会的。有数项研究正在进行中，但值得一提的是，基于RELAY研究和其他研究，即将开展的ECOG研究将探索奥希替尼联合贝伐珠单抗对比奥希替尼单药。
另一点是，根据FLAURA等研究，我们已经看到增加化疗带来的改善。通常我们在二线治疗中使用化疗，但也可以将其与EGFR靶向药联合使用。我们已经看到了这种联合疗法在无进展生存期和总生存期方面的改善。正在进行的FLAURA2研究正在对比奥希替尼联合化疗与奥希替尼单药。
是否正在探索奥希替尼其他组合？奥希替尼耐药性面临哪些挑战？
奥希替尼组合的挑战在于奥希替尼的耐药性多样化。当患者对厄洛替尼耐药时，其中一半会出现T790M突变，因此靶向T790M是有意义的。这就是奥希替尼的开发过程。但是，对于奥希替尼，由于我们看到了如此多样的耐药原因，因此很难通过联合疗法来靶向耐药的特定机制。
例如，给予MET抑制剂加奥希替尼将没有太大帮助，因为最终只有约15％的患者会发生MET扩增。而诸如化疗或抗血管生成抑制剂，因为它们针对的是一般肿瘤生物学，因此似乎是更好的方法。
在纪念斯隆凯特琳癌症中心和丹娜法伯癌症研究院，我们也在研究双重EGFR抑制，使用的是第三代靶向药和较早一代的靶向药。一项进行中的研究正在评估奥希替尼加达克替尼以及奥希替尼加吉非替尼的一线治疗。这种联合是为了防止可能出现的所有不同的获得性EGFR突变。
关于奥希替尼耐药，循环肿瘤DNA（ctDNA）在确定耐药机制方面是否显示出希望？
为确定奥希替尼的耐药机制，循环肿瘤DNA和肿瘤组织都研究过。这些机制分为3类。一类是获得性EGFR改变，包括EGFR C797或EGFR G724，并且有一定的发生频率。第二类是脱靶的耐药机制，包括旁路通路的上调，例如MET扩增和获得性的ALK融合或RET融合。然后，癌症发现了其他抑制EGFR信号转导的方法。第三类是组织学转变，以前是腺癌的癌症转变为鳞状细胞肺癌或小细胞肺癌。这些癌症转变实际上仅在肿瘤组织中被发现。如果您怀疑组织学发生转变，或者在血浆上没有发现其他耐药机制，那么此时进行组织活检可能是更行之有效的方法。
在临床实践中，奥希替尼耐药后选择治疗方案要注意哪些因素？
必须对患者有这些了解。患者有症状吗？他们有很高的疾病负荷吗？是只有1-2个部位仅几毫米变化这种非常缓慢的进展吗？如果是这样，您可能需要继续使用EGFR靶向药一段时间。如果是寡进展，也就是说大部分的病灶在奥希替尼控制中，但有少数部位有一定的增长，则可以考虑对有增长的肿瘤部位进行放射治疗或某种局部治疗，然后继续进行奥希替尼治疗。
但是，如果有人出现症状或疾病明显进展，我的标准做法是进行活检，以检查是否存在适合靶向治疗的潜在耐药机制，并排除组织学转变。如果没有，那么我将进行化疗。
您能否谈谈ORCHARD研究以及这项研究的希望？
这项研究很有趣，因为它针对的是不同的耐药机制。该研究中，患者在一线奥希替尼治疗后进行活检，然后根据这些活检结果进行治疗。其中一个队列是MET扩增的患者，他们正在接受MET抑制剂savolitinib和奥希替尼。如果出现EGFR C797S突变，那么他们将接受奥希替尼加吉非替尼治疗。该试验还包括应对那些正在出现的耐药机制。例如，如果患者出现RET融合，我们将使用奥希替尼加selpercatinib（retevmo）治疗。这是一种真正的个性化治疗方法，旨在针对个体患者的肿瘤的耐药机制。这些都是令人兴奋的组合。
如果可能的话，更好是进行活检查看患者的基因突变情况，并根据突变情况来调整治疗方案。但是，如果没有，我们正在研究奥希替尼治疗后的几种可能的治疗方法。在2020 ESMO虚拟大会上，我们看到双特异性MET/EGFR抗体amivantamab联合第三代靶向药lazertinib，奥希替尼耐药后立即使用该组合，从有效率和治疗时间来看，确实是有前景的。这是我们要密切注意的一种组合。
另一种药物是patritumab deruxtecan（U3-1402），它是HER3抗体-药物偶联物。在EGFR靶向药和化疗治疗后的患者中，该药物也表现出合理的缓解率和治疗时间，也具有前景。我们期待进一步的数据来确认这些早期结果。
本文编译自Onclive网站于2020年11月2日发布的《Research Efforts Strive to Overcome Osimertinib Resistance in EGFR+ Lung Cancer》
原文链接：
https://www.onclive.com/view/research-efforts-strive-to-overcome-osimertinib-resistance-in-egfr-lung-cancer
