博士后Linde Miles(左)和Robert Bowman正在研究血细胞里导致癌症的基因变化。
总结
这是迄今为止规模大的在单个细胞水平上检查白血病遗传原因的研究，它揭示了正常血细胞的一系列突变是如何终导致它们癌变的。
2019年5月，当纪念斯隆凯特琳癌症中心（斯隆MSK）的博士后Linde Miles和Robert Bowman开始着手这项新的研究项目时，他们并不知道这项任务会有多么艰巨。
现在，他们的项目——迄今为止在单个细胞水平上检查白血病遗传原因的大研究——将于2020年10月28日发表在《自然》杂志上。这一发现揭示了正常血细胞的一系列突变是如何终导致它们癌变的。这项研究还揭示了这些突变是如何随着疾病的发展而积累的。
这篇论文的高级作者、人类肿瘤学和发病机制项目的成员、医生科学家Ross Levine说:“这种单细胞方法让我们对血细胞演变为白血病的过程有了新的认识。我们希望了解白血病的发展方式和原因将为早期诊断和治疗开辟新的研究领域。
一个细胞一个细胞地了解癌症
传统的癌症基因组分析——包括MSK-IMPACTTM，一种寻找患者肿瘤中468个基因突变的测试——使用的是所谓的批量测序。这意味着它调查了肿瘤样本中所有细胞的突变。
相比之下，在这项研究中使用的方法破译了在每个单个细胞中发现的突变。这些样本来自于在斯隆MSK接受急性髓系白血病(AML)治疗的146名患者，以及具有可导致AML的两种血液疾病的患者:克隆性造血和一种名为骨髓增殖性肿瘤的血液癌症。该分析获得了近75万个独特血液细胞的数据。
Dr. Bowman解释说:“我们希望能够提出有针对性的生物学问题，而不是仅仅笼统地对所有白血病进行分析。了解这些突变是如何协同工作的，将使我们深入了解它们的生物学功能。”
该研究关注的一个方面是所谓的癌症克隆结构。这是突变发生的顺序。Dr. Levine将其与一个族谱进行比较，每个分支将细胞引向不同的方向——一些细胞保持健康，而另一些则会变为侵袭性肿瘤。
近获得了玛丽-乔西?克拉维斯女性科学研究奖(WiSE)的生物化学家Dr. Miles说：“试图找出克隆结构就像在看一个迷宫。要弄清我们发现的内容并开始检测模式，需要大量的工作。”
共同努力
Dr. Miles在2019年夏天和秋天对患者样本进行测序。她每天能够完成五到六个样本。当她完成时，已产生的数据量是巨大的。
作为生物计算学家，Dr. Bowman的任务是找出哪些突变在同一细胞中同时发生，并确定它们出现的顺序。有一次，他决定咨询他的弟弟Michael Bowman(科罗拉多矿业学院机械工程的博士生)。
Michael用他通常用于研究机器人行为的方法帮助斯隆MSK团队开发了正确的数学公式。后，他去了纽约，在本该休假的大部分时间里，和他的哥哥Dr. Miles以及Dr. Levine一起收集数据。Michael Bowman是该论文的合著者。
“这在很大程度上是一个团队的努力，Ross也参与了每个步骤，”Dr. Miles说。“这可能是我参与过的需要合作的项目。”
创建新的癌症研究手册
Dr. Levine说，这项工作的目标是将克隆结构的新信息带回实验室，用它来创建更准确的疾病模型，然后将其用于开发新的诊断方法和测试新药。
“我喜欢用的一个类比是，癌症就像《星球大战》中的死星，”他说。“你不能把它拆开，除非你知道关键节点在哪里，也就是细胞容易受到攻击的地方。”
他还解释说，从历史上看，白血病研究已经产生了可以用于研究许多其他癌症的方法。他还说：“因为我们可以通过简单的抽血获得白血病样本，它们一直以来总是很容易获得。我们希望在实体肿瘤和其他血癌中进行类似的单细胞研究，我们的工作将为如何将这些研究用于其他类型的癌症提供一本手册。”
