美国食品药品监督管理局（FDA）已正式受理一款名为Zipalertinib（CLN-081）的新药上市申请（NDA），用于治疗携带EGFR 20号外显子插入突变（EGFR exon 20 insertion mutations）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 这些患者的病情通常在接受过含铂化疗后出现了进展。
这一消息对于EGFR 20外显子插入突变的肺癌患者来说，意味着一个新的治疗选择可能即将到来。FDA预计将在2027年2月27日前做出审评决定。
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什么是EGFR 20外显子插入突变？
在非小细胞肺癌中，EGFR基因突变是一种常见的类型，它就像是癌细胞持续生长的“发动机”开关。针对这个开关，科学家们已经开发出了多代靶向药，让许多肺癌患者的生存期得以显著延长。
然而，EGFR突变家族内部也存在差异。常见的突变类型是19号外显子缺失和21号外显子L858R点突变，这些突变对第一、二、三代EGFR靶向药响应良好。
相比之下，EGFR 20号外显子插入突变则是一种相对罕见且“难治”的亚型，约占所有EGFR突变肺癌的4%-12%。 传统的EGFR靶向药对这类突变效果不佳，导致患者的治疗选择非常有限，预后也相对较差。过去，化疗是这类患者在靶向治疗失败后的主要选择。
近年来，针对这一“难治”靶点的药物研发取得了突破，已有药物获批上市，但临床上仍存在巨大的未满足需求，尤其是在现有靶向治疗和化疗失败后，患者迫切需要新的有效方案。
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Zipalertinib：专为攻克“难治”靶点设计
Zipalertinib是一款新一代的口服、不可逆EGFR抑制剂。它的设计目标是特异性地抑制包括20号外显子插入在内的EGFR激活突变，同时最大程度地避开对正常细胞中的野生型EGFR（Wild-type EGFR，即未发生突变的正常EGFR蛋白）的抑制。
这种“精准打击”的设计思路，有望在保证疗效的同时，减少由于抑制正常EGFR而引起的皮疹、腹泻等不良反应。
此前，基于其在早期临床研究中展现的潜力，FDA已授予Zipalertinib“突破性疗法”资格，旨在加速其开发和审评流程，以便尽快惠及患者。
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关键临床试验证据：REZILIENT1研究
此次Zipalertinib的上市申请，主要基于一项名为REZILIENT1的1/2期临床试验的关键数据。 这项研究评估了Zipalertinib单药治疗在既往接受过含铂化疗的EGFR 20外显子插入突变晚期非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。
研究结果已在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布，并发表于《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）。
1. 整体疗效如何？
在176名可评估疗效的患者中，经独立评审委员会确认的客观缓解率（ORR，即肿瘤显著缩小的患者比例）为35.2%。
对于晚期癌症患者而言，这意味着超过三分之一的患者在使用Zipalertinib后，肿瘤体积出现了有意义的缩小。
此外，缓解持续时间（DOR，即从肿瘤开始缩小到再次进展的时间）的中位数为8.8个月。 这意味着，在治疗有效的患者中，平均可以将病情稳定控制8.8个月。
2. 对于不同治疗经历的患者效果有差异吗？
研究人员对不同既往治疗史的患者进行了分组分析，这对于临床医生和患者家庭判断药物价值至关重要。
仅接受过化疗的患者：在125名之前只用过含铂化疗的患者中，客观缓解率达到40%，中位缓解持续时间为8.8个月。 这个数据显示，对于化疗失败的患者，Zipalertinib是一个有效的后续治疗选择。
接受过化疗和另一款靶向药的患者：研究中还纳入了一个特殊的患者亚组，他们在化疗之外，还使用过另一款已获批的EGFR/MET双特异性抗体药物amivantamab（Rybrevant）。在30名将amivantamab作为唯一靶向治疗方案的患者中，Zipalertinib的客观缓解率仍达到了30%，中位缓解持续时间更是延长至14.7个月。
这一数据尤其引人注目。它首次为amivantamab治疗失败后的患者群体展示了有潜力的治疗方案，填补了该领域的一大空白。
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Zipalertinib的安全性如何？
任何有效的药物都伴随着不良反应，评估其安全性是审评的关键一环。REZILIENT1研究显示，Zipalertinib的安全性可控。
常见的治疗中出现的不良反应（TEAEs）包括：
甲沟炎（38.5%）
皮疹（30.3%）
痤疮样皮炎（24.6%）
皮肤干燥（24.6%）
口腔炎（20.1%）
腹泻（21.7%）
贫血（19.7%）
恶心（14.3%）
报告指出，大部分不良反应为1级或2级，意味着它们的严重程度较低，患者通常可以在医生的指导下通过对症处理或剂量调整来管理。
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这对国内患者意味着什么？
FDA受理Zipalertinib的上市申请，是该药物走向临床应用的重要一步。一旦获批，它将为全球（包括寻求海外医疗的中国患者）EGFR 20外显子插入突变的非小细胞肺癌患者提供一个新的、有效的口服治疗选择。
尤其重要的是，Zipalertinib在已经接受过化疗和/或amivantamab治疗的患者中依然显示出疗效，这为那些面临“无药可用”困境的患者带来了新的希望。
对于考虑出国就医的国内患者而言，如果Zipalertinib在美国获批，那么美国的顶尖癌症中心将能为符合适应证的患者提供这一前沿治疗方案。患者可以与医生探讨是否适合参与相关的临床试验或在获批后使用该药物。
随着精准医疗的不断发展，像Zipalertinib这样针对特定基因突变的药物，正在一步步将肺癌变为一种可管理的慢性疾病。我们期待FDA的审评结果，希望能为更多患者带来佳音。
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