5月8日晚，第267期【盛诺全球专家系列公益直播】邀请到盛诺一家官方签约合作医院——美国MD安德森癌症中心教授、癌症医学部癌症治疗研究系副主席David S Hong医生，分享了诸多有关KRAS靶向药的前沿信息。
接下来，我们一起看看专家分享了哪些精华内容。
*医生在直播中多次提到“RAS抑制剂”。RAS是一类与癌症密切相关的信号蛋白家族，KRAS是其中常见、受关注的成员之一。为了方便读者理解，本文在讨论RMC-6236、RMC-9805以及KRAS G12C药物时，更多使用“KRAS靶向药”这一说法；而在涉及整个研发方向时，则保留“RAS靶向治疗”这一更宽泛的表述。
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KRAS靶向治疗：从“不可成药”到“终于有药”
美国的火箭技术从1968年左右就进入了停滞期，直到马斯克出现。他创办了SpaceX，并研发了“猎鹰9号”。这个过程花了40年，但它彻底改变了火箭技术。
在以RAS，尤其是KRAS突变为靶点的药物研发领域，其实也有类似情况。
1982年，三位科学家在《自然》和《美国国家科学院院刊》上发表了三篇论文：现在在西班牙的Mariano Barbacid医生、哈佛大学的Robert Weinberg医生，以及北卡罗来纳大学的Channing Der医生。
如果有一天RAS的发现被提名诺贝尔奖，他们会获得诺贝尔奖。因为正是他们开启了这一切。那是我们第一次证明，HRAS突变与癌症发生有关。HRAS属于RAS家族成员之一，而今天患者熟悉的KRAS，也是RAS家族中非常重要的一员。
那么，为什么从发现这个基因到真正做出药物，仍然花了40年？
部分原因在于，从化学角度靶向RAS蛋白非常困难，KRAS也正是其中难攻克切受关注的靶点之一。
但加州大学旧金山分校教授Kevin Shokat医生找到了一种方法，可以把RAS锁定在“关闭状态”，相当于阻断了癌细胞的“生长信号”。
这一发现推动了KRAS G12C靶向药Sotorasib的1期临床试验，我也因此有机会领导这项研究。最终，Sotorasib获批上市，用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌。
随后，KRAS G12C靶向药与EGFR靶向药的联合策略，也引入了结直肠癌。比如Adagrasib联合Cetuximab，以及Sotorasib联合Panitumumab。
这便是KRAS靶向治疗从“不可成药”到“终于有药”的第一步。
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早期药物通常不是同类最佳药物
大家看到Sotorasib获批，可能觉得这是一个非常令人振奋的结果。但在它之前，其实也曾经有人开发过KRAS靶向药。其中有一种药物失败了，因为它导致了非常严重的贫血。
同样，在新一代RAS靶向药（包括KRAS靶向药）的研究中，许多药物在小鼠实验中看起来效果非常好，但最终没办法转化到人体中。
于是我们得到的教训是：同一类药物中的“首创药”通常不会是同类最佳。
以肺癌EGFR靶向药的发展史为例，2003年出现的首创药并不是好的，后来我们开发出了越来越精准、疗效也更好的EGFR靶向药，让患者的生存期和生活质量都得到提升。
在KRAS靶向治疗领域也发生着类似的事情，像上文提到的两款KRAS G12C靶向药Sotorasib和Adagrasib，相较于各类新开发的药物并非是好的。比如在研的KRAS靶向药Divarasib，它的效果很可能超过这两款老药。相关数据我们会在今年的ASCO肿瘤大会上报告。
当然，未来还会不断涌现新的KRAS靶向药，甚至进一步取代Divarasib。
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KRAS靶向治疗正在走向联合用药
美国著名作家马克·吐温曾说过，历史不会简单重复，但往往押着相似的韵脚。
靶向治疗阻断某些靶点后，癌细胞会出现新的通路来维持其生存和发展。比如BRAF突变的肿瘤（尤其是结直肠癌），使用BRAF靶向药治疗后癌细胞会出现新的EGFR通路，“绕过”原本的抗癌路径。
了解这一点后，我提出了将EGFR靶向药和BRAF靶向药联合起来，同时堵住癌细胞的两条生长通路。结果显示，这个方法确实有效，并且推动BRAF靶向药Encorafenib联合EGFR靶向药Cetuximab方案获批用于治疗结直肠癌。
在KRAS靶向治疗领域，我们也看到了类似情况。比如说，KRAS靶向药单药治疗肺癌效果很好，但对结直肠癌效果不好，因此我们开始尝试Adagrasib联合Cetuximab治疗结直肠癌。这个方案也得到了批准。
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关于KRAS靶向治疗的耐药问题
令人遗憾的是，KRAS靶向药也会出现耐药问题，且耐药机制也比较复杂多样，没有统一的办法可以解决。
那么为了克服耐药，或者为了提升药效，采用联合治疗是否就能解决问题？
没那么简单。
曾有研究测试过Sotorasib联合免疫检查点抑制剂方案。虽然该方案给患者带来了明显的治疗效果，但与此同时也带来了巨大的毒副作用（尤其是肝毒性）——这种情况在动物实验阶段并没有出现。
而另外一款KRAS靶向药Adagrasib则没有类似问题，它联合免疫检查点抑制剂的方案副作用是患者可以耐受的。
所以说，即便是同一个靶点的药物，也不能一概而论。
我们曾把KRAS靶向药和其他靶向药联用，比如在肺癌中联合阿法替尼（EGFR二代药）。结果是疗效看起来不错，但毒性太强。
我们也尝试过KRAS靶向药联合MEK抑制剂，但疗效没有期待的那么好。
总之，联合治疗并不是简单把不同的几种药加在一起。不同药物的差异很大，疗效和毒性都必须经过人体试验来确认。
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KRAS靶向药研发进入爆发期
自头一款KRAS靶向药Sotorasib出现以来，这个领域的药物开发进入了爆发期，新的靶向药不断涌现。不过在研发过程中，很多药物已经被淘汰。而且我相信未来还会有更多无效药物被淘汰。
很多实验室研究阶段看起来很有前景的药物，最终无法在人体试验中获得成功。
不过随着药物开发的蓬勃发展，我们看到了很多可以靶向RAS的方法，其中一些显示出巨大潜力。KRAS仍然是其中受关注的方向之一。
比如Revolution Medicines公司开发的新型KRAS靶向药，其中包括大家关注的RMC-6236。与初代KRAS靶向药有很大不同，这类新药可以结合一种叫cyclophilin的蛋白，从而阻断RAS下游通路激活，治疗携带各种各样KRAS突变（如G12D,G12V等）的肿瘤。
通过3期RASolute 302试验，我们现在已经看到这类新药在胰腺癌中具有显著疗效，有望成为新的二线治疗重要选择。
靶向RAS的方法还有很多，比如PROTAC技术——它利用人体天然的蛋白降解系统，通过泛素系统给异常突变蛋白打上标记，然后降解这些蛋白。
新的药物递送技术也有很多。比如说，我们现在正在开发一些药物，把抗体与RAS降解剂或RAS胶水分子连接起来，使它们能够直接进入细胞并靶向RAS。
针对RAS的免疫治疗可能会成为下一个里程碑。现在已经有公司在开发靶向RAS的细胞治疗。我们医院也有一些相关临床试验正在进行。治疗思路是改造患者自身的免疫细胞，让这些细胞去攻击癌症。
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RMC-6236什么时候上市？价格大概多少？
在美国，有一套监管流程。虽然Revolution Medicines的研究结果是阳性（成功）的，但公司必须把所有信息整理、打包，然后提交给FDA，这叫NDA，也就是新药上市申请。
FDA随后有60天时间进行审查，以确认所有材料都齐全。之后，通常他们会用10个月时间审查全部数据。不过，现在有一项快速通道机制，可以让审查从10个月缩短到大约3个月。
因此，我们希望在接下来4到5个月内，甚至可能更短时间内，这个药物会在美国获批。
至于RMC-6236多久能在中国或其他地区获批，目前无法确定。有很多药物在美国获批之后，平均还需要几年时间才会在其他地区获批。比如sunitinib，也就是我们用于肾细胞癌治疗的药物。它在美国获批后，大约过了5到6年才在欧盟可用。
关于价格，我认为它会非常昂贵，而且美国保险公司会严格限制它只能用于发生转移的晚期胰腺癌的二线治疗。其他情况的患者想要用药，必须自费。
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低剂量RMC-6236效果不好，能否加量？
在胰腺癌中，有效的剂量是300毫克。但我知道，有些患者因为皮疹，无法耐受300毫克剂量。因此，我通常不会把剂量降到200毫克以下。
如果患者在较低剂量下没有效果，可能已经形成了某种耐药机制。
我的建议是，可以再次进行cfDNA检测，或者重新做一次活检并送检NGS，以弄清楚患者为什么没有应答。
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RMC-6236为何不能一线使用？有无同情用药？
关于一线治疗，我认为它将来会进入一线，但相关试验仍在进行中。
在美国，虽然二线单药数据看起来比一线标准治疗数据更好，但FDA非常保守，就像最高法院一样。即使二线数据看起来很好，如果没有直接证据证明它在一线治疗中更好，FDA也不会批准。
所以，我们很可能需要等待一线试验结果。这个试验大概会在明年公布结果。
关于同情用药。目前有一个项目叫EAP，也就是Expanded Access Program，扩大使用项目。但它执行起来很困难。
很多人联系过我，也联系过一些胰腺癌医生，询问能否通过EAP提前使用这个药。
但医生不能直接给患者开EAP用药，必须走申请流程。不仅要向Revolution Medicines和FDA申请，拿到申请后，还必须通过我们机构内部的IRB伦理审查流程。
这个过程我估计需要花2-3个月，而等到走完全部流程之后，这个药可能已经正式获批上市了。
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