一种被称为抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates, ADC）的新型疗法，正在迅速改变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。
对于一线治疗后疾病进展的患者，ADC药物展现出比传统化疗更好的疗效和耐受性，并有潜力从后线治疗走向更前线的应用，甚至进入早期肺癌的治疗中。
ADC药物常被比作“生物导弹”。
它由三部分组成：能精准识别并结合癌细胞表面特定靶点（抗原）的“导航系统”（抗体），负责杀伤癌细胞的“弹头”（细胞毒性药物），以及连接这两部分的“连接子”。这种设计使得强效的化疗药物能被精准递送到肿瘤部位，从而在杀伤癌细胞的同时，减少对全身健康细胞的损伤。
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为何ADC药物在肺癌领域备受关注？
对于一线含铂化疗或靶向治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，传统的二线治疗选择通常是多西他赛（Docetaxel）等单药化疗。
然而，这类治疗的效果相当有限，客观缓解率（ORR）通常只有20%左右，且不良反应较大。
现在，ADC药物的出现为这些患者提供了新的机会。临床试验数据显示，针对不同靶点的ADC药物，在经治的晚期非小细胞肺癌患者中，带来了更高的缓解率、更长的缓解持续时间，以及一个相对可控的安全性特征。
美国佛罗里达癌症专家与研究所的肿瘤内科医生Judy Wang博士指出，ADC药物的优势在于其靶向能力，与传统疗法相比，其毒性特征也相对更好。这种能覆盖患者全身病灶的全身性疗法非常强大。
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几款值得关注的肺癌ADC药物
目前，多款针对不同靶点的ADC药物在非小细胞肺癌领域取得了重要进展，其中一些已在美国获批或处于后期临床开发阶段，并在国际多中心临床试验中进行验证，使得中国患者也有机会通过临床试验或海外就医获得这些前沿疗法。
Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd)这是一款靶向TROP2的ADC药物。TROP2是一种在多种实体瘤（包括大部分非小细胞肺癌）中高度表达的蛋白质。
在关键的TROPION-Lung01临床试验中，Dato-DXd与标准的多西他赛化疗进行“头对头”比较，用于治疗既往接受过至少一种治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
研究结果显示，在非鳞状非小细胞肺癌患者亚组中，Dato-DXd显著改善了无进展生存期（PFS），将疾病进展或死亡的风险降低了37%。
2024年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理Dato-DXd的生物制品许可申请（BLA），用于治疗经治的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌。
Telisotuzumab Vedotin (Teliso-V)这是一款靶向c-MET的ADC药物。c-MET过表达见于一部分非小细胞肺癌患者，尤其是在EGFR靶向治疗耐药后。LUMINOSITY研究评估了Teliso-V在c-MET过表达的经治非小细胞肺癌患者中的疗效。
数据显示，在c-MET高表达的非鳞状非小细胞肺癌患者中，Teliso-V的客观缓解率达到了52%。在c-MET中度表达的患者中，客观缓解率也达到了24%。 这些数据为c-MET驱动的肺癌患者提供了新的治疗方向。
Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd)这是一款靶向HER3的ADC药物，已在美国获批用于治疗接受过EGFR靶向药和含铂化疗后疾病进展的、携带EGFR激活突变的转移性非小细胞肺癌。
在HERTHENA-Lung01试验中，对于这类经过多线治疗的棘手患者，Patritumab Deruxtecan的客观缓解率达到了29.8%，中位缓解持续时间为6.4个月，中位总生存期为11.9个月。 这一批准为EGFR突变肺癌患者在奥希替尼等药物耐药后提供了重要的治疗新选择。
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基因检测：精准使用ADC药物的“导航图”
ADC药物的精准性依赖于对癌细胞表面靶点的识别。因此，在决定是否使用以及如何选择ADC药物之前，进行全面的基因组分析变得至关重要。
Wang博士强调，如今仅仅了解患者是否携带EGFR、ALK或ROS1等传统驱动基因已经远远不够。全面的基因组图谱，通常通过二代测序（NGS）完成，可以帮助医生了解肿瘤的完整分子特征，包括BRAF、HER2、MET、RET、KRAS等多个靶点信息。
这不仅有助于为晚期患者选择合适的靶向药或ADC药物，还能指导治疗的顺序。
更重要的是，随着ADC药物和靶向疗法逐渐进入肺癌的早期治疗（新辅助/辅助治疗），在可治愈阶段就进行全面的基因检测，能为患者争取到更多根治机会。
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ADC药物的新战场：一线治疗与脑转移
ADC药物在晚期二线及后线治疗中取得的成功，正推动研究者们探索其在更前线治疗中的潜力。
一个关键问题是：ADC药物能否进入一线治疗？
研究方向包括将其与免疫疗法或化疗联合，甚至完全替代化疗。ADC药物的“弹头”本身就是细胞毒性药物，但其靶向性有望带来比传统化疗更好的疗效和生活质量。
另一个激动人心的领域是脑转移。肺癌是所有癌症中容易发生脑转移的癌种之一，而脑转移的存在往往预示着更差的预后。传统化疗药物很难穿过血脑屏障，对颅内病灶效果有限。
一些新的临床数据显示，部分ADC药物具有穿透血脑屏障、对颅内病灶产生疗效的潜力。
例如，TROPION-Lung01试验的数据显示，Dato-DXd在伴有脑转移的患者中也观察到了令人鼓舞的颅内缓解率。 拥有一种能够同时治疗颅内和颅外病灶的全身性药物，对肺癌患者而言意义重大，可以避免分别处理身体和大脑的病灶，简化治疗，并可能改善患者的生存和生活质量。
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管理ADC药物的独特不良反应
尽管ADC药物的设计旨在减少毒性，但它们仍可能引起一系列不良反应，其中一些与传统化疗相似，而另一些则是ADC药物所特有的。
常见的不良反应可能包括疲劳、血细胞减少（白细胞、血小板下降等）、恶心、腹泻等胃肠道反应。一个特别之处在于，这些不良反应的出现时间可能与传统化疗不同。患者可能在输注后的第二周甚至第三周才感觉到不适，这需要患者和医生都保持警惕。
此外，某些ADC药物还存在一些需要特别关注的严重不良反应。
间质性肺病（ILD）/肺炎：这是与某些ADC药物（特别是“弹头”为拓扑异构酶-1抑制剂的ADC，如Dato-DXd和Enhertu）相关的一个严重风险。虽然发生率不高，但一旦发生可能迅速加重，甚至危及生命。早期症状可能很轻微，如干咳、轻微发热或感觉无法深呼吸。医生和患者需要对这些细微变化保持高度警觉，及时干预（如暂停治疗并使用激素）是控制其进展的关键。
口腔黏膜炎：以Dato-DXd为例，口腔黏膜炎是一个常见的不良反应，严重时会影响患者进食、饮水和生活质量。采取预防措施，如在输注期间使用冰块进行冷敷（冷疗），或使用含类固醇的漱口水，可能有助于减轻症状。
因此，在使用ADC药物治疗期间，患者与医疗团队之间保持密切沟通至关重要，及时报告任何新出现或加重的症状，以便及早干预，确保治疗的顺利进行。
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参考来源
https://www.onclive.com/view/adcs-reshape-the-future-of-lung-cancer-care-from-second-line-therapy-to-earlier-intervention
https://www.cancer.gov/research/areas/treatment/adc
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