奥希替尼耐药不等于无路可走！美国肺癌专家：这3种有效方案，选对了还有翻盘机会！

来源：OncLive官网

EGFR、TP53共同突变肺癌怎么治疗？

在EGFR突变肺癌治疗中，奥希替尼（Tagrisso）一直是重要的靶向治疗药物。但随着临床研究不断深入，科学家们发现，部分EGFR突变患者同时存在TP53共同突变，而这类患者往往具有更高的疾病进展风险。

TP53被称为“基因守护者”，正常情况下能够帮助细胞维持稳定，避免异常细胞持续生长。当TP53发生异常后，癌细胞可能表现出更强的侵袭性，也可能更容易产生治疗耐药。

因此，临床医生开始关注：对于EGFR突变同时伴随TP53共同突变的患者，仅使用奥希替尼单药是否足够？是否需要从治疗开始阶段就采取更积极的联合策略？

在此次讨论中，多位肺癌专家认为，对于部分高风险患者，联合治疗可能带来更好的疾病控制。

专家讨论的病例是一名59岁的患者，该患者携带EGFR L858R突变，同时存在TP53共同突变，并出现有症状的双侧脑转移。针对这一情况，专家一致认为，奥希替尼联合治疗更加合理。

不过，在具体方案选择上，专家存在一定差异。

一部分专家倾向于采用奥希替尼联合铂类化疗和培美曲塞，另一部分专家则认为埃万妥单抗（amivantamab）联合拉泽替尼（lazertinib）也是值得考虑的方案。

两种方案目前都有相关的临床研究支持：

支持奥希替尼联合化疗的重要依据来自TOP研究（NCT04695925）。该研究比较了奥希替尼联合铂类化疗与奥希替尼单药治疗EGFR、TP53共同突变患者的效果。

结果显示，在146例接受奥希替尼联合铂类化疗的患者与148例接受奥希替尼单药治疗的患者中，联合治疗组将疾病进展或死亡风险降低了56%，肿瘤控制时间也明显改善。

支持埃万妥单抗联合拉泽替尼的依据主要来自于MARIPOSA研究（NCT04035486）。该研究中，相较于奥希替尼单药治疗，EGFR和TP53共同突变患者接受联合治疗后肿瘤控制时间明显更长。

EGFR突变肺癌一线治疗失败后怎么办？

讨论会上，专家们还重点关注了EGFR突变肺癌一线治疗耐药后，后续治疗该如何安排的问题。

会议讨论了一个具体案例：

一名EGFR突变的肺癌患者，一线使用奥希替尼联合铂类+培美曲塞方案，待肿瘤得到控制后，停止化疗并进入奥希替尼单药维持治疗期。

维持治疗大约12个月后，患者肿瘤进展，现了新的肝转移、脾转移和骨转移，但中枢神经系统疾病仍保持稳定。

针对这种情况，专家们讨论了3种可能有效的方案：

1、继续使用奥希替尼，同时重新使用铂类联合培美曲塞化疗

这个策略叫做“化疗再挑战”，策略核心是：患者此前曾经从铂类+培美曲塞化疗中获益，经过一段时间停用化疗后，肿瘤可能重新对这类药物产生一定敏感性，因此再次尝试原来的化疗组合。

2、使用ADC药物（抗体偶联药物）Dato-DXd

ADC药物是一种很前沿的“精确制导导弹”，它会利用“导航系统”（抗体）找到癌细胞表面的特定靶点，然后将携带的抗癌药物精准释放到肿瘤细胞内部，从而提高杀伤效果，同时尽量减少对正常组织的影响。

Dato-DXd是一款靶向TROP2的ADC药物，目前正在EGFR突变肺癌等多种实体瘤中进行研究。部分专家认为，ADC如果更早使用，可能有助于减少后期复杂耐药带来的影响；但也有专家指出，部分ADC药物的不良反应可能接近甚至超过传统化疗

3、使用埃万妥单抗联合化疗

埃万妥单抗是一种同时针对EGFR和MET两个靶点的双特异性抗体药物。它不仅能够继续阻断EGFR信号通路，还能够针对可能参与耐药的MET通路。

对于奥希替尼耐药的患者，埃万妥单抗联合化疗有可能通过新的“双重攻击”方式重新控制住肿瘤。

关注治疗带来的“时间成本”

讨论会上，一位专家还提出了一个观点：应关注治疗带来的“时间成本”。

医生通常关注治疗能够带来多少肿瘤控制时间和生存期获益，但对患者而言，治疗中所需的输液次数、复诊频率、交通成本和副作用，同样会影响生活质量。

因此，方案的选择，有时也应在疗效和时间成本上进行平衡。

此外，专家普遍认为，肿瘤进展后再次进行基因检测非常重要——因为癌细胞在治疗中，有可能发生新的基因变化。

例如，一名EGFR突变肺癌患者先后接受奥希替尼单药治疗、奥希替尼联合化疗以及Dato-DXd治疗，但疾病仍持续进展。随后基因检测发现，患者携带BRAF融合变异。

专家指出，如果患者在第一次耐药时就进行全面基因检测，可能更早发现这一新的耐药机制，从而有机会调整治疗策略，例如寻找针对BRAF融合或相关信号通路的临床试验，而不是继续沿用原有治疗路径。

参考来源：

https://www.onclive.com/view/tp53-status-and-time-toxicity-shape-sequencing-decisions-in-egfr-mutated-nsclc