本篇所有文字及图片数据均来自Cancerhealth于2018年9月17日刊载的《免疫治疗进展》，原始数据请见文末链接。
虽然过继细胞疗法已经研究了数十年，但它却近才开始进入黄金时期。过继细胞疗法通过自然免疫细胞或经过基因改造的T细胞、以及其他免疫细胞来识别和攻击癌症癌细胞，同时不伤害正常细胞。
肿瘤浸润淋巴细胞
美国癌症研究所外科分部的主任Steven Rosenberg博士开创了使用肿瘤浸润淋巴细胞的先河。这类细胞来源于肿瘤，是已知的能够识别和攻击癌症的免疫细胞。
Steven Rosenberg, MD, PhD 图片来自NCI
治疗时，研究人员从切除的肿瘤或活检样本中提取出免疫细胞，挑选出抗肿瘤活性强的细胞，进行增殖并终输送回患者体内。
在临床试验中，肿瘤浸润淋巴细胞用于黑色素瘤患者时治疗效果良好，有效率超过了50%，一些有治疗效果的患者连续多年处于缓解期。肿瘤浸润淋巴细胞疗法很可能于2019年上市。
要想疗效好？
精心挑选靶标
正常情况下，肿瘤浸润淋巴细胞并不能消除大多数患者体内的癌症。尤其在乳腺癌、前列腺癌或消化道癌症的患者中，肿瘤浸润淋巴细胞的效果并不明显。但是更好的靶标选择可能能够改善应答情况。
Rosenberg研究团队近期报告，有一名既往治疗无效的转移性乳腺癌女性患者，在接受精心挑选的肿瘤浸润淋巴细胞后，癌症病灶完全消退。
研究人员先是在该名女性患者的肿瘤中发现了60余种正常细胞不存在的突变，并且确定了四种能够识别突变蛋白的肿瘤浸润淋巴细胞。研究人员对这些肿瘤浸润淋巴细胞进行增殖，并将其与白细胞介素-2（T细胞刺激细胞因子）和pembrolizumab输送回患者体内。该名女性患者的癌症病灶完全消失，而且两年内未出现复发。
“令人意外的是，导致癌症出现的突变反而可能是治疗癌症的靶向目标。” Rosenberg如是说道。
踩着加速器的癌症疫苗
如果说，检查点抑制剂是通过抑制检查点对T细胞的制约作用而产生效果的，则癌症疫苗更像是脚踩着加速器，能够更快更好地发挥作用。治疗性癌症疫苗通常会增强免疫系统的识别能力，帮助其识别经常在肿瘤中发现的抗原；但是也可以设计个性化的癌症疫苗，靶向个体患者体内的特定肿瘤新抗原。
Provenge是一种通过审批的癌症疫苗，主要利用的是抗原呈递树突细胞。患者的细胞先在实验室中暴露于前列腺酸性磷酸酶，之后将其输送回体内，从而引发T细胞攻击。一种实验性乳腺癌疫苗采用的是相似的方法，即帮助T细胞识别和攻击HER2。
普通疫苗的效果中等，但NeoVax等个性化疫苗的前景良好。实际上，个性化疫苗与Rosenberg等人的方法之间并不存在明确的界限，其中后者采用的方法是挑选能够识别和攻击特定癌症新抗原的T细胞并对其进行加强。
CAR-T和TCR-T
另有一种过继性细胞转移方法，使用无害病毒作为载体，将基因插入到患者的T细胞中，从而使其表达能够识别癌抗原的天然存在的T细胞受体（TCR）。
还有一种相关的方法——嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T），通过基因工程对T细胞进行改造，从而使其表达能够更好地结合癌症细胞的人工受体。Carl June博士是宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心的细胞免疫治疗中心主任，他负责领导了一项临床试验，在试验中头个白血病儿童患者接受了CAR-T治疗。截止到目前，该名儿童患者已经无癌生存了六年之久。CAR-T用于此类癌症儿童患者时的应答率约为。
Carl June, MD Liz Highleyman
现有的CAR-T疗法也存在一定的局限性，其中之一是它们仅能识别癌症细胞表面的抗原。因此CAR-T疗法用于治疗血癌时效果，但用于实体瘤时的效果却不尽理想。此外，携带单一合成受体的癌症可以对CAR-T细胞产生耐药性。
Kymriah和Yescarta是两种通过FDA批准的CAR-T疗法，能够与B细胞上的CD19蛋白结合。被称为tanCARs的串联疗法携带两种受体，从而使癌症逃避治疗的难度加倍。贝勒医学院的Kristen Fousek博士及其同事还开发了一种triCAR，该疗法靶向CD19、CD20和CD21，因此白血病需要克服三管齐下的进攻才能产生耐药性。
经改造的CAR和TRUCK（通用细胞因子杀伤重定向T细胞）能够释放免疫增强细胞因子，从而帮助T细胞穿透肿瘤。一项研究表明，经改造后能分泌白细胞介素-12的CAR用于卵巢癌患者时，攻克了一种能够削弱普通CAR-T细胞强度的恶劣微环境。
图片来自Pixabay
通常情况下，使用病毒对抗癌T细胞进行修饰，本身可能耗时较长且费用昂贵。加利福尼亚大学旧金山分校的Alex Marson博士及其同事近期报告，他们使用CRISPR基因编辑技术获得了相同的效果。在一项实验室研究中，使用CRISPR对T细胞进行改造后，T细胞可以识别植入小鼠中的人类黑色素瘤，并对其作出应答。“这有可能加快CAR-T和细胞疗法的制备速度，并降低相关费用。”Bluestone如是说道。
为每一名患者制定个性化的活体药物不仅需要大量人力，还需要大量财力。因此，研究人员希望能够开发非定制的治疗方案，即不需要改变个体患者的细胞，而是使用来自于健康供体或新生儿脐带血的T细胞。但这种做法也存在局限性，其中一项主要的局限性是正常供体的T细胞会将受体组织识别为异物并对其进行攻击，从而引发移植物抗宿主病。但是通过基因编辑对T细胞进行改造可以避免上述情况的发生。
虽然通常通过工程技术对T细胞进行改造，使其对抗癌症，但研究人员也在对自然杀伤（NK）细胞进行探索。虽然CAR-NK细胞可能不像CAR-T细胞那样能够长期存在，但是它们的优势是不会攻击受体组织。
“虽然当前的免疫治疗策略几乎都是使用CD8细胞毒性T细胞，但是调动整个免疫系统可能会实现更好的结果，好比感染病毒和细菌时，整个免疫系统对抗感染的效果更好。”Lanier预测道。
细胞疗法是免疫疗法重要的组成部分，虽然还存在着一些不足，但在一些肿瘤已经取得了良好的治疗效果，并且展现出巨大的潜力。在研究人员们的努力下，细胞疗法正在一步步更加成熟，也更加完善，同时也在向更宽广的领域进发。让我们期待不久的将来能有更多新疗法问世，为广大患者带来希望。
参考链接：
Cancerhealth于2018年9月17日刊载的《免疫治疗进展》https://www.cancerhealth.com/article/new-immunotherapy
