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大盘点：肺癌免疫治疗又有哪些前沿新研究？谁会成为下一个重磅“抗癌利器”？

时间：2023-03-28 来自：盛诺一家

免疫检查点抑制剂药物治疗，即我们常说的免疫治疗，是近年来抗癌领域蕞为闪耀的明星疗法之一。

我们现在已经知道，通过PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检治疗，包括肺癌、黑色素瘤、肾上腺癌、肝癌等等诸多癌症的患者，都可能从中受益。其中：

肺癌患者属于受益概率较高的人群。

来源：摄图网

事实上，除了PD-1、PD-L1等检查点抑制剂药物，免疫治疗还包括细胞免疫治疗、肿瘤新抗原疫苗、溶瘤病毒等很多疗法。

这其中一部分疗法虽未获批上市，却也展现出了不错的潜力。不过，由于免疫疗法仍然属于比较新的疗法，仍然有很多相关的问题亟需得到解决。比如说：

如何提升免疫治疗效果？

如何增加免疫治疗起效率，让更多患者能从中受益？

如何延长免疫治疗的耐药期，让患者病情缓解时间更久？

那么在2023年的今天，肺癌免疫治疗有了哪些新的研究进展？广大肺癌患者该刷新哪些旧的认知？为了解答上述问题，2023年3月20日，盛诺一家邀请到了来自美国权威癌症专科医院——MD安德森癌症中心的研究员张翔老师，为大家直播分享了众多肺癌免疫治疗的相关前沿研究。

为帮助未能即时观看本场直播的肺癌患者和家属朋友，不错过非常优质的干货内容，小编特意整理出了本场直播的精华版，以供大家参考和学习。

1、哪些肺癌患者适合一线免疫治疗？

对于转移性的非小细胞肺癌患者，如果没有经基因检测检出携带EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK、MET（ex14）、RET、KRAS G12C这八大主要靶点，则：

一线治疗通常使用免疫检查点抑制剂联合化疗。

如果是广泛期的小细胞肺癌，则：

一线治疗也使用免疫检查点抑制剂联合化疗。

2、肺癌免疫治疗主要有哪些类型？

肺癌的免疫治疗类别其实有很多种。其中，CTLA-4、PD-1/PD-L1、LAG-3这些属于免疫检查点抑制剂治疗。

当前，免疫检查点抑制剂的组合研究已经有了很多，比如双免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成类药物、免疫联合新型化疗药物、免疫联合新型靶向药+化疗等等。

在细胞免疫治疗方面，TIL、CAR-T、TCR-T、CAR-NK等多个方向，也都涉及了肺癌治疗研究；

另外值得注意的一个领域，叫做肿瘤新抗原疫苗。这类疗法中，包含了多肽疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、DC疫苗等很多类型，目前也都在研发中。

当然，截至目前为止，对肺癌患者影响更大、临床应用更广、上市药品更多的，毫无疑问还是：

PD-1、PD-L1等免疫检查点抑制剂治疗。

3、肺癌免疫治疗临床试验的3个目的

头一个目的，是为了通过研究能更精准地区分哪些肺癌患者可能对免疫治疗比较敏感，用药获益机会更大，以及能否通过新方案让原本不敏感的患者也能使用免疫治疗获益。

来源：摄图网

比如说，一些携带特定基因突变的肺癌患者，对PD-1就是不敏感，用药基本没什么用。那么通过研究，科研人员希望找到解决方案，比如：

加上某些药，让这些患者对免疫治疗也能变得敏感。

第二个目的，是为了通过研究帮助肺癌患者克服免疫治疗耐药性。

第三个目的，是开发出实体瘤领域能发挥良好疗效的个性化细胞免疫治疗。

4、前沿免疫组合疗法的代表性研究

头一个代表性免疫组合疗法，是双免疫疗法。

这疗法中，有一个临床试验代号波塞冬，它所研究的方案是：

PD-L1药物度伐利尤单抗联合CTLA-4药物替西木单抗再加化疗。

来源：ClinicalTrials.gov

此项研究招募的是不携带EGFR/ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者。该研究显示，对于三类对PD-1等免疫药物通常没反应的肺癌患者，使用上面的双免疫+化疗联合疗法能明显得到更好的生存期。

具体三类患者所携带的免疫耐药性基因突变为：

KRAS、LKB1/STK11以及KEAP1。

显然通过这个研究，可以让原本无法通过免疫治疗获益的大量免疫耐药人群中，额外能多发现一部分患者，可借助新的双免疫联合化疗疗法获益。要知道，当前免疫治疗的有效人群占比，在肺癌群体中也就百分之二十左右，因此这项研究可以大幅扩大肺癌免疫治疗受益人群。

第二类代表性免疫组合疗法，是单免疫联合抗血管药物治疗组合。

有一个研究叫做Lung-MAP，所研究方案是PD-1药物帕博丽珠单抗联合抗血管药物雷莫芦单抗。

来源：ClinicalTrials.gov

对于非小细胞肺癌患者，一线免疫加化疗耐药后，通常在美国二线推荐方案是多西紫杉醇，或者多西紫杉醇联合雷莫芦单抗。研究人员想知道，二线方案不用化疗而改为免疫药物：

效果会不会更好？

结果显示还真是如此。相较于当前标准二线方案多西紫杉醇联合雷莫芦单抗，二线使用帕博丽珠单抗联合雷莫芦单抗的患者，平均总生存期显著高于标准治疗方案。

不仅如此，如果是肺鳞癌或者是混合细胞类型的非小细胞肺癌患者，生存获益更为明显。

第三类组合疗法是免疫治疗联合新型化疗药物。

这里说的新型化疗药，实际上是一种口服抗癌药，叫做Oraxol。它是一种口服紫杉醇/P-糖蛋白抑制剂的复方制剂。该药在转移性乳腺癌领域已经展现出了不错的效果，如抗癌持续时长比静脉化疗更持久，减少耐药性的同时，还能：

降低手脚麻木等神经损伤副作用。

为什么这个药效果这么好？原来，复方制剂中的P-糖蛋白抑制剂可以帮助化疗药物更稳定地干掉癌细胞。

一旦化疗药进入癌细胞，癌细胞就没办法把药再“吐出来”，只能乖乖咽下去。

另外，口服化疗药的给药时间也更低，患者开药用药也更方便，非常人性化。

来源：摄图网

第四类组合疗法，是免疫治疗联合新型靶向药和化疗。

我们上面提到，有些基因突变会导致免疫治疗没有反应，因此，如果有一些新型药物能够“刺激”免疫治疗起反应，那么自然会有更多患者可能受益于免疫治疗。

比如说PD-1药物帕博丽珠单抗+AXL抑制剂Bemcentinib+化疗（培美曲塞/卡铂）方案，就是针对这个方向的研究，该研究即将招募患者开始临床试验。

来源：ClinicalTrials.gov

这个研究的思路，是针对非小细胞肺癌患者当中，携带LKB1/STK11突变的人。这类患者往往会因为缺乏TCF1+CD8 T细胞，而对PD-1/PD-L1药物产生耐药。

针对这一点，AXL抑制剂Bemcentinib这种新型靶向药，可以诱导患者所缺乏的TCF1+CD8 T细胞扩增，从而帮助LKB1/STK11突变患者：

恢复免疫治疗敏感性，克服耐药问题。

类似思路的还有专门帮助癌症患者解除肿瘤微环境免疫抑制的细胞因子药物：

IL-27抗体SRF388。

简单来说，当肺癌患者的IL-27升高时，他们就容易对PD-1、PD-L1药物耐药；当使用IL-27抑制剂后，患者的免疫抑制得到解除，T细胞、NK细胞等免疫细胞活性上升，有助于延长免疫药物治疗的有效时间，患者的总体生存期也得到了延长。

目前，有一项非小细胞肺癌患者使用PD-1免疫药物帕博丽珠单抗联合IL-27抗体SRF388的临床试验（NCT04374877）正在招募中。

来源：ClinicalTrials.gov

这类研究前景估计还是不错的。因为此前科研人员曾初步测试过SRF388的单药效果，结果显示在非小细胞肺鳞癌中，有2位患者肿瘤明显缩小；在非小细胞肺腺癌中，有1位患者病情稳定维持超过1年。

5、肺癌前沿细胞免疫治疗有哪些？

细胞免疫治疗也是当前抗癌领域的大热门之一，当前比较靠谱的研究方向，主要有四类比较常见，分别是：

TIL、CAR-T、TCR-T和CAR-NK。

TIL，即肿瘤浸润淋巴细胞疗法，原理很简单，是把肿瘤组织中，那些能够识别和杀死癌细胞的强力T细胞取出来，在体外扩增出数十亿大军再回输给患者体内，从而形成抗肿瘤效果。

原理虽然很好很有前途，但需要注意，TIL这类疗法比较“个性化”，它不像已经上市的PD-1药物，开完药后，患者需要用药时从冰箱里拿出来就能用。TIL这类疗法没办法批量生产，需要先从单个患者肿瘤组织取出淋巴细胞，还要确定它们确实能识别肿瘤，之后扩增，完了还要检测它们具有活力，回输给患者后还要进行监护…

来源：摄图网

所以通俗点来说，TIL这类过继性细胞免疫疗法目前展现出的主要缺陷，是：

需要耗费时间定制，且贵。

所以现在对于这类疗法，需要尽可能寻求其普适性，否则即便效果很有前景，但没办法扩大规模，也没办法快速推广。另外如果不能“开冰箱即用”，那么患者未必等得及用药。

目前，临床比较公认可能靠谱的TIL治疗思路是：

TIL联合PD-1/PD-L1等免疫药物。

这样做的好处，是防止在进入肿瘤之后，TIL免疫细胞大军会在免疫抑制性非常强的肿瘤微环境中快速“精疲力竭”，续航能力会更好一些。

从目前现有的几个开展TIL治疗临床研究的癌症来看，差不多有1/4的患者用该疗法后可获得完全缓解，也就是肿瘤全都消失了；差不多有一半患者的肿瘤会缩小，而且可以保持长期病情稳定、带瘤生存。

比如在IOV-COM-202临床研究中，16名非小细胞肺癌患者在使用PD-1药物纳武单抗后进展，之后他们接受了TIL治疗。结果显示，11名患者的肿瘤缩小。18个月的随访期后：

2名患者肿瘤完全消失，还有2名患者肿瘤显著缩小。

另外一类比较热门的肺癌细胞免疫疗法叫做CAR-T。

CAR-T疗法因其在某些血液肿瘤中极高的临床治愈率，以及网络上广为流传的“120万一针”而被人们了解。但长期以来，该疗法都难以在肺癌等实体瘤中有所建树。

CAR-T疗法的流程和TIL其实大体相似，也是先提取T细胞再扩增，之后回输。但区别在于，CAR-T提取的T细胞本身拿癌细胞没办法，但它们在实验室中通过“基因工程”技术加工，装备上了高级“探测器”（嵌合抗原），就能识别和杀死癌细胞了。

目前，非小细胞肺癌的CAR-T“探测器”，主要有HER2、GD2、CD19、CD70、间皮素Mesothelin等。而相关的临床研究也在进行中。

来源：ClinicalTrials.gov

除了上述的TIL和CAR-T，TCR-T、CAR-NK这两类细胞免疫治疗也在肺癌上有相关研究。不过距离真正上市，可能还需要更多深入的研究以及更扎实的数据支持。

来源：摄图网

总而言之，肺癌前沿免疫疗法领域的研究方向非常之多，而且每一个方向都有大量的临床试验在进行中。所以广大肺癌患者朋友们一定要坚持下去，每多一天，就多一分战胜癌症的希望！

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