根据近期发表在《新英格兰医学杂志》上的一项1期临床试验的初步研究结果，一款名为CARv3-TEAM-E T的新型CAR-T细胞疗法，在胶质母细胞瘤患者中，显示出惊人的疗效：仅输注1剂后，在短短2-5天内，经影像学检查，3名复发性胶质母细胞瘤患者的肿瘤迅速消退！
这款CAR-T疗法由美国哈佛大学医学院附属麻省总医院癌症中心设计开发。
来源：《新英格兰医学杂志》官网截图
1.患者1在接受CARv3-TEAM-E T细胞输注后的第2天，磁共振成像（MRI）显示肿瘤迅速消退。然而，疗效只是暂时的。2.患者2在接受CARv3-TEAM-E T细胞输注后的第2天，磁共振成像（MRI）显示肿瘤缩小了18.5%；在输注后的第69天，肿瘤缩小了60.7%，并且反应持续超过6个月。
3.患者3在接受CARv3-TEAM-E T细胞输注后的第5天，磁共振成像（MRI）显示肿瘤几乎完全消退。不过在输注后1个月内，疾病出现了复发。
4.患者对CARv3-TEAM-E T细胞疗法的耐受性普遍良好。
这项名为INCIPIENT的1期试验（NCT05660369），是一项非随机、开放标签、单中心研究，主要招募了4级复发性EGFRvIII阳性胶质母细胞瘤成人患者。患者经磁共振成像（MRI）至少具有一个直径≥10 mm的病变。之前接受过EGFRvIII定向治疗的患者被排除在外。该试验旨在评估CARv3-TEAM-E T细胞疗法在复发性胶质母细胞瘤患者中的安全性。本次公布的是在2023年3月至7月，头一批接受CARv3-TEAM-E T细胞疗法治疗的3名患者的初步数据结果。
患者1是一名74岁的男性，患有野生型IDH和甲基化MGMT胶质母细胞瘤，在接受标准放疗和标准化疗药替莫唑胺治疗12个月后，疾病复发。患者2是一名72岁的男性，患有野生型IDH和甲基化MGMT胶质母细胞瘤，在接受标准放疗、标准化疗药替莫唑胺及电场疗法治疗20个月内，疾病进展。患者3是一57岁的女性，患有野生型IDH和未甲基化MGMT胶质母细胞瘤，在接受标准放疗和标准化疗药替莫唑胺治疗6个月后，疾病复发。野生型IDH是指胶质母细胞瘤中没有IDH突变的情况。IDH基因突变是胶质母细胞瘤中一种常见的遗传变异。
甲基化MGMT是指MGMT基因的DNA序列被甲基化修饰，这种修饰通常会导致肿瘤细胞对化疗药物的敏感性降低。
未甲基化MGMT是指MGMT基因的DNA序列没有被甲基化修饰，这种情况通常会使肿瘤细胞更容易受到化疗药物的影响。
这3名患者的T细胞被收集，然后转化为新型CARv3-TEAM-E T细胞，再重新注入患者体内。
患者输注CARv3-TEAM-E T细胞过程
（来源：参考资料[1]）
患者1在接受CARv3-TEAM-E T细胞输注后的第2天，磁共振成像（MRI）显示肿瘤迅速消退。在接下来的两周里，通过放射学检查，确认了肿瘤有所缩小或改善。然而，疗效只是暂时的。
患者1-磁共振成像（MRI）影像及数据分析（来源：参考资料[1]）
患者2在接受CARv3-TEAM-E T细胞输注后的第2天，磁共振成像（MRI）显示肿瘤横截面积减少了18.5%，即肿瘤缩小了18.5%。在输注后的第69天，肿瘤缩小了60.7%，并且反应持续超过6个月。
患者2-磁共振成像（MRI）影像及数据分析
患者3在接受CARv3-TEAM-E T细胞输注后的第5天，磁共振成像（MRI）显示肿瘤几乎完全消退。不过在输注后1个月内，疾病出现了复发。
3名患者对CARv3-TEAM-E T细胞疗法的耐受性普遍良好。所有患者在输注后的第2天出现了发热，并达到高烧。不过这是预期可能出现的副作用。
CARv3-TEAM-E T是一款怎样的CAR-T疗法？
CARv3-TEAM-E T是一款针对表皮生长因子受体变体III（EGFRvIII）肿瘤特异性抗原以及野生型EGFR的CAR-T细胞疗法。这款新型CAR-T疗法由美国哈佛大学医学院附属麻省总医院癌症中心设计开发，从在实验室研究到投入临床使用，一共历经了近5年时间。
哈佛大学医学院附属麻省总医院癌症中心-INCIPIENT试验团队成员（来源：医院官网，参考资料[2]）
胶质母细胞瘤是蕞具侵袭性的原发性脑肿瘤，尤其是复发性疾病患者，预后极为不佳，截至目前，尚没有很好的治疗方法。哈佛大学医学院附属麻省总医院的脑肿瘤外科医生、细胞免疫疗法中心副主任Bryan Choi说：“像胶质母细胞瘤这样的实体瘤一直难以治疗，因为胶质母细胞瘤细胞存在异质性，患者的肿瘤细胞存在差异。CAR-T疗法在治疗血液癌症方面疗效显著，但在实体瘤治疗方面一直受到限制。这款CAR-T疗法采用了两种策略，将CAR-T和双特异性抗体，即T细胞结合抗体分子（TEAM）相结合，直接注入患者大脑，有望以更广泛、更有效的方式，治疗胶质母细胞瘤。”研究团队之前开发了一种针对常见癌症突变EGFRvIII的CAR-T细胞疗法，但发现在单独使用时，能达到的效果有限。为了提高治疗效果，他们将这些CAR-T细胞改造成了一种新型细胞，可以释放出针对野生型EGFR的T细胞诱导抗体（TEAMs）。在大多数（80%以上）胶质母细胞瘤病例中，EGFR是过度表达的，并且这种治疗方法可以使CAR-T细胞针对野生型EGFR，以更广泛的方式攻击肿瘤细胞。这款组合疗法在胶质母细胞瘤的临床前模型中显示出了希望，鼓舞了研究团队进一步开展临床应用。此次公布的初步研究结果，非常令人鼓舞，证明了CARv3-TEAM-E T细胞疗法的巨大潜力，研究人员将继续研究追踪，以获得能延长持续疗效的新策略。
哈佛大学医学院附属麻省总医院
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[1]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2314390
[2]https://www.massgeneral.org/news/press-release/clinical-trial-results-show-dramatic-regression-of-glioblastoma-after-next-generation-car-t-therapy
[3]https://www.onclive.com/view/novel-car-t-cell-therapy-displays-activity-in-glioblastoma
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