这两天看到一个非常令人振奋的新闻，讲的是在一个叫Descartes-08的前沿mRNA CAR-T细胞免疫疗法，在临床试验中对全身性重症肌无力患者疗效非常不错，超7成患者病情大幅好转，且长时间保持稳定。
这个mRNA CAR-T疗法针对的患者群体，是“自体免疫疾病”患者，比如重症肌无力（MG）、系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）、类风湿性关节炎（RA）等等，都属于这类疾病。
自体免疫疾病，简单来说就是原本负责守护人们健康的免疫系统，因为各种各样的原因“发疯”了，开始不断错误地攻击自身的细胞和组织，进而给患者带来多种损伤。
比如重症肌无力，因免疫系统会攻击神经和肌肉之间的连接处，导致出现肌肉无力和疲劳；又比如系统性红斑狼疮，免疫系统会攻击多个组织器官，导致全身炎症并带来损伤。
当前，尽管已经有了许多可以调节免疫系统、减少炎症反应的药物，但绝大多数自体免疫疾病仍没有治愈方法，必须长期治疗来控制症状，以防疾病进展。因此这类患者迫切需要效果良好、副作用又很小的新疗法。
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Cartesian Therapeutics是一家美国的生物制药公司，专注于利用基因工程细胞疗法治疗癌症、自体免疫疾病和神经系统疾病。该公司在近日公布的2b期临床试验关键结果显示：[1]
71%的患者在Descartes-08治疗后的第3个月时，MG Composite评分改善至少5分，这意味着患者病情得到了大幅改善。
患者治疗后，至少6个月内病情都保持着明显改善状态，这意味着单次治疗的持久性非常棒。
该疗法非常方便，只需门诊治疗，不用住院。
Descartes-08是创新的mRNA CAR-T疗法，治疗靶点是B细胞成熟抗原（BCMA）。
*B细胞全称为B淋巴细胞，属于免疫细胞的一种。在诸如重症肌无力、系统性红斑狼疮等很多自体免疫疾病中，B细胞会产生抗体攻击自身组织器官。另外B细胞还会释放细胞因子参加炎症反应，对自体免疫疾病的发生起到重要作用。基于此，靶向消除B细胞的药物、疗法，能起到缓解自体免疫疾病的功效。
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什么是CAR-T疗法？简单来说，就是从患者体内提取T细胞（一种免疫细胞），在实验室中进行DNA的基因工程改造（简单理解为转基因），之后这些T细胞就能识别异常的免疫细胞或癌细胞了。工作人员还会对改造好的T细胞进行大量扩增（简单理解为复制-粘贴），形成规模。
为了确保这些T细胞回到患者体内后，能存活和发挥作用，患者通常需要接受化疗来“预处理”，消除大量体内原本存在的免疫细胞，为改造后的T细胞腾出足够的空间并防止“原住民”对“外来者”的歧视与排斥。之后在医院，患者接受海量的T细胞回输体内，然后就能发挥治疗作用了。
传统的CAR-T疗法目前已经在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等几类血液系统癌症中大获成功，许多病情危重的患者借此得到治愈。该疗法疗效可能非常持久，比如被CAR-T疗法成功治愈的头一位急性淋巴细胞白血病患儿Emily Whitehead，到现在已经康复且无癌12年了！
Emily Whitehead
（图源：《肿瘤学时报》）
时至今日，CAR-T疗法已经让许多类似Emily一样的血液系统肿瘤患者得到了治愈，但与此同时，CAR-T疗法也可能会带来严重副作用，甚至可能导致死亡。
为艾米莉提供治疗的医疗团队成员June医生和Gruppy医生在治疗Emily时一度曾认为，Emily可能活不过一夜——因为CAR-T疗法让她陷入了“细胞因子释放综合征”的可怕副作用中，她的血压下降到53/29，高烧40度，全身肿胀得面目全非，甚至随时可能死去…不过蕞终，小女孩成功扛过了副作用，涅槃重生。[2]
相较于传统CAR-T疗法，新型的mRNA CAR-T疗法在副作用方面有着显著改变！
临床试验的蕞新结果显示，该疗法的安全性非常好，没有严重副作用，大多数副作用短暂且轻微。值得注意的是，该疗法没有给患者带来传统CAR-T疗法常见的“细胞因子释放综合征”和“免疫相关神经毒性”副作用。
另外，患者接受新型的mRNA CAR-T疗法，只需要在门诊进行，而不必像传统CAR-T疗法那样必须住院。
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同为CAR-T疗法，为何有了mRNA技术加持，副作用会如此小？
我们将传统CAR-T疗法看成给身体中的免疫系统安装了一个可连续工作很长时间的发动机，一旦启动，就会持续工作，快速产生大量的“细胞因子”，导致身体出现强烈的反应（如细胞因子释放综合征和神经毒性）。
而mRNA CAR-T疗法给免疫系统安装的，则是一种“限时发动机”，工作一小段时间后就会自动关闭。因此，不会导致大量细胞因子堆积，副作用自然相对比较轻微和短暂，安全性更好。
当然万事有利有弊，传统CAR-T疗法一旦起效，很可能多年都会有效，代价就是副作用强；而mRNA CAR-T即便起效，有效时长也会相对较短。因此为了弥补这一点，患者需要多次用药治疗。这就类似很多慢病的管理模式，比如说糖尿病患者需定期注射胰岛素。
刚才提到过，CAR-T疗法需要在回输T细胞之前，先给患者进行化疗，以防止出现排斥反应，并给改造后的T细胞腾出生存空间。但很显然，化疗会给患者带来很显著的伤害。
而mRNA CAR-T的另外一大优点是，患者不接受化疗“预处理”，改造后的T细胞依然能在患者体内很好地短暂生存并完成工作。因此，该疗法的副作用进一步得到了降低。
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前些年的疫情期间，mRNA疫苗在抗击新冠方面起到了重要作用，拯救了许多人的生命。
2023年10月，德国生物技术公司BioNTech的卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）、美国宾夕法尼亚大学教授德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）共同分享了该年的诺贝尔生理学或医学奖。
斩获诺奖的mRNA技术除了对自体免疫疾病治疗具有巨大潜力，在癌症治疗领域，也同样已崭露头角。商界巨子马斯克曾发帖称，合成mRNA有很大潜力治愈癌症。
又比如由德国BioNTech和美国基因泰克共同开发的BNT122癌症疫苗，目前在胰腺癌、结直肠癌和恶性黑色素瘤的研究中已进入了临床2期。该疫苗的用法，是联合免疫药物提升抗肿瘤效果。
可以预见，在不远的将来，必然会有大量mRNA疫苗如雨后春笋般涌现出来，帮助现有的免疫药物、化疗药物提升疗效，帮助患者获得更好的预后。
我们知道，全球药物研发的高地在美国，因此，无论是上面提到的mRNA CAR-T疗法，又或是前沿癌症疫苗，都有很多在美国各大知名医院进行。
比如mRNA-4157癌症疫苗，研究地点在美国MD安德森癌症中心、纪念斯隆凯特琳癌症中心以及哈佛大学医学院合作教学医院丹娜法伯癌症研究院。
MD安德森癌症中心
（盛诺一家官方签约合作医院）
又比如BNT122癌症疫苗，研究地点在美国MD安德森癌症中心、纪念斯隆凯特琳癌症中心以及加州大学旧金山分校（UCSF）医疗中心。
纪念斯隆凯特琳癌症中心
（盛诺一家官方签约合作医院）
哈佛大学医学院合作教学医院麻省总医院
（盛诺一家官方签约合作医院）
参考来源：
[1]https://www.globenewswire.com/news-release/2024/07/02/2907273/0/en/Cartesian-Therapeutics-Announces-Positive-Topline-Results-from-Phase-2b-Trial-of-Descartes-08-in-Patients-with-Myasthenia-Gravis.html
[2]https://journals.lww.com
