肝属于人体五脏之一，在身体中担任着去氧化、存储肝糖和分泌蛋白质的合称等功能。不过肝也是各类疾病高发的身体器官之一，我们较为常见的便是脂肪肝、肝硬化和肝癌。在肝癌的众多病因中，癌前病变是不能被忽视的一类，而脂肪肝和肝硬化如果不及时治疗，有恶化成肝癌的可能性。那么，你知道脂肪肝、肝硬化和肝癌有哪些联系吗？
近日，《柳叶刀》发表NAFLD综述文章，详述了NAFLD的流行病学、疾病自然史、以及现有诊疗手段和管理理念的新发展。在今天的内容中，我们结合这篇综述，重点介绍NAFLD在各阶段的发展和疾病进展的危险因素，以及部分诊疗要点。
NAFLD的发病
综述指出，NAFLD的主要病因是营养过剩，这会导致异常脂肪积累。在这种情况下会形成促胰岛素抵抗的促炎状态，进而导致异常脂解作用，新脂质生成不断增加，而脂肪酸向肝脏的传递并未减慢，久而久之，肝脏代谢能力将不堪重负。脂质代谢失衡会导致细胞应激、炎症小体激活和凋亡细胞死亡，以及随后的炎症刺激、组织再生和纤维生成。
NAFLD的致病机制受到多种代谢，遗传和微生物组相关因素的影响。比如遗传差异可影响约20%-70%的疾病风险，PNPLA3基因是与NAFLD易感性相关的明确遗传变异。这些遗传变异也可能还会影响NAFLD的疾病，如冠状动脉疾病、肥胖。还有研究表明，NAFLD患者的肠道菌群组成发生变化。
病情恶化普遍多快、风险多高？
需要明确的是，NAFLD包括一系列疾病过程：从非酒精性单纯性肝脂肪变（NAFL），可发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），逐渐引起肝纤维化，终可能发展为肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌。
配对肝活检样本的研究为疾病进展率提供了重要数据。尽管在NAFL或NASH阶段都可能发生纤维化，但在NASH患者中纤维化进展的速度更快，这很可能是由坏死性炎症（necroinflammation）驱动的。对配对肝活检样本研究的Meta分析表明，对于NASH患者，平均7.1年纤维化分期会加重一个等级（从0期[无纤维化]逐渐发展到4期[肝硬化]）；而对于NAFL患者，纤维化分期每加重一步平均需要14.3年。
NAFLD的自然发展过程是可逆的，从NAFL到NASH到代偿期肝硬化的这三个疾病阶段，以及纤维化进展程度，都可以发生双向变化。
尽管如此，纤维化，尤其是晚期纤维化（3-4期），将是肝脏相关结局恶化和总死亡率升高的关键预后指标。一项包含4428例NAFLD患者的荟萃分析显示，4期纤维化（肝硬化）患者的全因死亡率是无纤维化患者的3.42倍，肝脏相关死亡率是前者11.13倍。
从代偿期肝硬化发展为失代偿期疾病（例如出现腹水、肝性脑病或胃食管静脉曲张破裂出血），并伴有门脉高压或肝功能衰竭，这一进展过程的年发生率约为3%-4%。
加快病情发展的危险因素
在大多数患者中，肝脏疾病是稳定或缓慢进展的，不会很快导致肝硬化或肝脏相关死亡。然而，一小部分患者会发展为晚期肝纤维化，并有可能发展为晚期肝病和肝细胞癌。不同患者的疾病进展速度和临床结局各不相同，这可能是由于驱动疾病发展的因素不同。
比如，合并疾病会加速病情进展。文章特别指出，2型糖尿病与晚期纤维化、肝硬化相关并发症和肝病死亡风险增加两倍以上有关。肥胖（BMI > 30 kg/m2），血脂异常（HDL-C偏低、甘油三酯偏高）和高血压，也与严重肝病的风险增加相关，尽管影响程度小于2型糖尿病。此外，胰岛素抵抗、垂体机能减退也是危险因素。60岁以上NAFLD患者也比年轻患者患晚期纤维化的风险更高。
从生活习惯来看，摄入果糖、胆固醇、酒精也会促进疾病进展，锻炼和咖啡则有保护作用。此外，一些基因也会影响疾病发展，PNPLA3基因与NAFLD严重程度、肝细胞癌的发展以及死亡率有关。
病情评估和诊疗
合适的评估有助于更好管理患者风险。
目前，临床常用腹部超声检查来诊断NAFLD，但腹部超声对轻度脂肪变性敏感性较低，晚期纤维化也会影响观察所见。通常，肝活检是组织学检查脂肪变性、炎症、肝纤维化程度并诊断NASH的“金标准”，但因其有创，并不适合广泛应用。
在诊疗方面，目前尚无获批的NASH治疗方法，文章强调，NASH的管理应采用整体方法，力求将心血管疾病风险降至低，并减少脂肪变性和全身性炎症的危险因素。在基础代谢疾病控制的同时，健康生活方式和减轻体重对于预防和治疗NAFLD至关重要。
而对于未患病人群，改善饮食、坚持锻炼同样能够降低NAFLD的患病风险，即便在高遗传风险的人群中也是如此。
所以说如果确诊脂肪肝或者肝硬化，需要及时治疗避免病情进一步恶化成肝癌。定期体检是筛查体内潜在病灶的较好手段，能够更加高效和准确的预防肝癌等癌症。比如美国就会根据患者身体情况、职业环境和家族病史等因素，制定个性化抗癌体检服务。因此，想要更好的了解自己身体，杜绝肝癌等疾病的发生，通过盛诺一家前往海外体检未尝不是更加明智的举措。
参考资料
[1] Elizabeth E Powell, et al., (2021). Non-alcoholic fatty liver disease. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32511-3[2] 非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）
