生酮饮食是指脂肪高比例、碳水化合物低比例，蛋白质和其他营养素合适的配方饮食。生酮饮食起初是用于治疗儿童难治性癫痫，近些年来备受健康人士的推崇。PD-1是一个重要的免疫抑制分子，其引申出来的PD-1免疫疗法具有传统癌症疗法不具备的优势，患者的治疗效果更加显著，身体恢复速度更快。近期研究发现生酮饮食你能够有效降低PD-1蛋白水平，从而进一步提高抗癌效果。
2021年4月27日，哈佛医学院在 Molecular Cell 期刊发表了题为：Energy status dictates PD-L1 protein abundance and anti-tumor immunity to enable checkpoint blockade 的研究论文。
该研究表明，生酮饮食诱导的能量状态变化通过降低PD-L1蛋白水平，并增加I型干扰素（IFN）和抗原呈递基因的表达，增强了抗CTLA-4免疫疗法的功效。
程序性细胞死亡受体（PD-1），是一种重要的免疫抑制分子，它可以下调免疫系统响应从而避免自身免疫病。肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞上的PD-1结合，促使肿瘤细胞获得免疫逃逸。因此，通过抑制剂阻断PD-L1与PD-1的结合，或减少肿瘤细胞表面的PD-L1，可以恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。
研究团队发现，能量压力或生酮饮食会降低PD-L1蛋白的表达丰度，生酮饮食可增强抗CTLA-4免疫检查点封锁的抗癌功效。
进一步研究表明，能量剥夺会激活AMPK激酶，进而使PD-L1蛋白第283位上的丝氨酸发生磷酸化，从而破坏PD-L1与CMTM4的相互作用，并在随后触发PD-L1降解。
此外，AMPK使EZH2磷酸化，从而破坏PRC2功能，增强I型干扰素（IFN）和抗原呈递基因的表达。通过这些机制，AMPK激动剂或生酮饮食，能够增强抗CTLA-4免疫疗法的功效，并提高肿瘤小鼠模型的总体存活率。
总的来说，该研究表明，能量状态决定了PD-L1蛋白的丰度和免疫检查点疗法的抗肿瘤效果，进一步揭示了AMPK在调节对免疫检查点疗法抗肿瘤中的关键作用，能量剥夺激活AMPK，进而使PD-L1蛋白第283位上的丝氨酸发生磷酸化，从而破坏PD-L1与CMTM4的相互作用，并在随后触发PD-L1降解。
该研究还进一步证明了AMPK激动剂或生酮饮食与CTLA4免疫检查点疗法联合使用，能够更有效地对抗癌症。
免疫疗法的出现，让更多的癌症患者看到了希望，其治疗手段和相关免疫药物也在不断优化创新中。不过值得一提的是，国内的医疗资源较为匮乏，对于免疫疗法的研究深度和力度都远不如美国、日本等国家深入。因此，想要在治疗过程中选择免疫疗法的国内癌症患者，通过盛诺一家前往海外看病，未尝不是更加明智的选择。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.03.037
