一项重磅研究结果表明：PD-L1抑制剂Durvalumab＋CTLA-4抑制剂Tremelimumab联合化疗，一线治疗晚期结直肠癌，显示出很有希望的疗效，并且安全性良好。该联合疗法在控制疾病进展、延长生存期、缓解疾病等方面现已取得了良好的数据结果，非常值得期待！
1.研究结果表明，该联合疗法对患者中64.5%的人有效，在这些患者中，有超过一半（52%）患者肿瘤大幅缩小，还有多名患者肿瘤完全消失！2.该联合疗法在控制疾病进展方面相比传统化疗，展现出更大优势。3.患者的总生存率数据良好，有望使更多晚期结直肠癌患者收获生存希望。近日，国际知名医学期刊nature medicine发表了一项重要研究成果：一项1b/2期临床试验结果表明，PD-L1抑制剂Durvalumab＋CTLA-4抑制剂Tremelimumab联合化疗，一线治疗具有RAS基因突变的转移性结直肠癌，显示出很有希望的疗效，并且安全性良好。
来源：nature medicine官网截图
转移性结直肠癌（CRC）是一种非常个性化的疾病，不同特征下的患者需要不同的治疗手段，才能获得更好的预后。CRC的治疗主要依赖于化疗，通常用于无法进行手术切除转移病灶患者的姑息治疗。随着化疗和靶向治疗的不断改进，CRC患者的平均总生存期（OS）有所提高。CRC中有一个特定类型，叫作微卫星不稳定型（MSI）肿瘤，其特征是会导致高肿瘤突变负荷（TMB）和大量免疫浸润。针对这类肿瘤，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的应用已经显示出良好疗效，使许多CRC患者获益。但对于其他类型的CRC，被称为微卫星稳定型（MSS）肿瘤，当前使用免疫疗法尚没有效果，化疗联合靶向治疗仍然是这类患者仅有的治疗选择。这项单臂、1b/2期临床试验主要评估了Durvalumab＋Tremelimumab联合mFOLFOX6（结直肠癌标准化疗方案）一线治疗转移性结直肠癌（CRC）患者的安全性和有效性。为了获得更加精准的应答率和无进展生存期（PFS）数据，研究人员将重点放在了具有RAS基因突变的CRC患者身上。入组患者接受了为期3个月的mFOLFOX6化疗（共六个疗程），联合Durvalumab和Tremelimumab治疗。接受联合疗法治疗后病情稳定或肿瘤缩小的患者，继续使用Durvalumab进行维持治疗，直至疾病进展。蕞长治疗持续时间为1年。试验的弟一部分为1b期研究，共有9名患者参加。1b期试验主要评估了该联合疗法的安全性。研究结果表明，该联合疗法的安全性良好，未观察到任何安全性问题。因此，试验额外纳入了48名患者继续参加2期研究。也就是说，共有57名无法进行手术切除的、具有RAS基因突变的CRC患者参与了研究。其中，51名患者为微卫星稳定型（MSS），3名患者为微卫星不稳定型（MSI），另外3名患者的状态未知。2期研究的主要目标是评估该疗法治疗微卫星稳定型（MSS）CRC患者3个月后的疗效，主要评估的是无进展生存期（PFS）。研究数据时间为2017年8月30日至2019年12月20日。招募的患者来自法国的8家医院。2期研究的平均随访时间为36个月，目前主要目标已经实现。患者3个月的无进展生存期（PFS）为90.7%。6个月、12个月和24个月的PFS分别为60.4%、26.9%和6.7%。
次要目标方面，患者的平均无进展生存期（PFS）为8.2个月（在仅使用FOLFOX标准化疗方案的情况下，此类患者的预期平均PFS为5-6个月）。
患者在6个月、12个月和24个月的总生存率分别为95.8%、81.1%和57.6%。
此外，该联合疗法在患者中的整体应答率为64.5%（31名患者），其中52%（25名患者）的患者实现了部分缓解（肿瘤大幅缩小），12.5%（6名患者）的患者实现了完全缓解（肿瘤完全消失）。疾病控制率（完全缓解+部分缓解+稳定疾病）为93.7%。
安全性方面，57名患者中，共有56名患者（98%）发生了与治疗相关的不良事件。38名患者（67%）发生了3/4级不良事件，导致7名患者（12%）终止治疗（其中2名患者为糖尿病，2名患者为垂体炎，2名患者为输注反应，1名患者为脑炎）。未发生5级不良事件。试验中观察到的毒性主要与化疗有关，57名患者中，有32名患者（56%）出现了与化疗相关的3/4级毒性。有8名患者（14%）出现了与免疫疗法相关的毒性。对于与化疗相关的毒性，蕞常见的事件是腹泻（34名患者、60%）、中性粒细胞减少（28名患者、49%）和血小板减少（20名患者、35%）。对于与免疫疗法相关的毒性，蕞常见的事件是皮肤反应（21名患者、37%）、内分泌异常（15名患者、26%）、结肠炎（3名患者、5%）和肝炎。总体而言，Durvalumab＋Tremelimumab联合化疗组成的联合疗法，在MSS转移型结直肠癌（CRC）患者中显示出了良好的耐受性和很有潜力的临床活性，在控制疾病进展、延长生存期、缓解疾病等方面现已取得了良好的数据结果，后续疗效数据非常值得期待！这项试验的数据结果也进一步支持了免疫疗法联合化疗，治疗MSS型CRC患者具有很大的潜力，对于已经失去手术机会的患者而言，有望收获更加有效的一线疗法，获得更大的生存机会。https://www.nature.com/articles/s41591-023-02497-z#Sec10
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