美国新一代广谱抗癌药Repotrectinib有望获批治疗NTRK阳性实体瘤-盛诺一家

摘要

美国食品药品监督管理局（FDA）将对美国百时美施贵宝公司的前沿药Repotrectinib用于NTRK阳性、局部晚期或转移性实体瘤患者的补充新药申请给予优先审查，预计将于2024年6月15日前做出审批决定。

注：优先审查是指美国食品药品监督管理局（FDA）对某些药物、生物制品或医疗器械的审批申请给予加速处理的一种机制。FDA通常会授予优先审查给那些被认为在治疗疾病方面提供了重大临床优势或者对于目前治疗选项有重大改进的药物。获得优先审查意味着审批过程的时间周期通常较短，以加速将新的治疗选择引入医疗市场，从而更迅速地满足患者的需求。

来源：摄图网

关键信息如下：

1.此次优先审查基于两项临床试验的研究结果支持，Repotrectinib在NTRK阳性实体瘤患者中产生了积极持久的疗效，并且具有良好的耐受性和可控的安全性。

2.Repotrectinib还具有利于穿透人脑的性质，可以增强颅内活性，这一点在临床试验中也已得到证实，有望对脑转移患者治疗有效。

3.在TRIDENT-1试验中，Repotrectinib对ROS1融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）展示出很好的疗效，例如在先前未曾接受过ROS1 TKI抑制剂治疗的患者中，有79%的患者肿瘤大幅缩小或消失。

4.在另一项CARE试验中，也已有多名实体瘤患者收获良好疗效，例如3名患者已实现肿瘤完全消失，后续研究结果备受期待。

研究详情

（专业人士阅读）

2月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）已经接受并给予前沿药Repotrectinib（Augtyro）用于NTRK阳性、局部晚期或转移性实体瘤患者的补充新药申请的优先审查，适用于12岁及以上的成人和儿童患者，患者如果接受手术切除可能导致严重的并发症。

关于NTRK阳性实体瘤

NTRK是一类与神经发育相关的受体。NTRK基因融合可能在癌症的发展中发挥作用。在实体肿瘤患者中，NTRK基因阳性的患者比例很小，不到1％，但在一些癌症类型中出现的比例较高，例如分泌性乳腺癌、婴儿纤维肉瘤、甲状腺癌、胃肠道间质瘤等。

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关于Repotrectinib

Repotrectinib由美国生物制药公司Turning Point Therapeutics研发，该公司现已被全球制药巨头公司百时美施贵宝（BMS，总部位于美国）收购。

Repotrectinib（Augtyro）是一种针对ROS1阳性或NTRK阳性局部晚期或转移性实体瘤的新一代（第二代）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），这类患者存在严重未满足的治疗需求。

Repotrectinib的设计目的是提高治疗的持久性，并且它还具有利于穿透人脑的性质，可以增强颅内活性。

2023年11月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Repotrectinib治疗局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

审查依据

这一监管决定基于1/2期TRIDENT-1（NCT03093116）试验和1/2期CARE（NCT04094610）试验的结果支持。

研究结果表明：Repotrectinib在NTRK阳性实体瘤患者中产生了积极持久的疗效，并且具有良好的耐受性和可控的安全性。

值得注意的是，试验中两个亚组患者都经历了颅内反应，无论患者的肿瘤是否表达耐药突变。

美国食品药品监督管理局（FDA）将在2024年6月15日前做出审批决定。

美国百时美施贵宝公司Repotrectinib全球项目负责人Joseph Fiore在新闻稿中表示：“目前NTRK阳性局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗需求远未满足，如何帮助这类患者改善治疗药物反应持续时间并解决现有靶向治疗耐药问题显得至关重要，患者们急需有效的治疗新选择。”

关于TRIDENT-1试验

TRIDENT-1试验是一项全球性、多中心、单臂、开放标签、多队列1/2期研究，主要评估了Repotrectinib在ROS1或NTRK融合局部晚期或转移性实体瘤患者中的疗效和安全性，包括ROS1融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

患者每日服用160毫克的Repotrectinib，连续两周，然后每天160毫克，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

1期试验主要确定2期试验的推荐剂量。

2期试验的主要终点是客观缓解率（ORR），关键次要终点包括反应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）以及6个扩展队列中的颅内反应。

研究结果

在先前未曾接受过ROS1 TKI抑制剂治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中：

客观缓解率为79%，即有79%的患者肿瘤大幅缩小或消失；
平均反应持续时间（DOR）为34.1个月；
70%的患者反应至少持续12个月；
在具有中枢神经系统（CNS）转移的8名患者中，有7名患者出现颅内反应。

在先前接受过ROS1 TKI抑制剂治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中：

客观缓解率为38%，即有38%的患者肿瘤大幅缩小或消失；
平均反应持续时间（DOR）为14.8个月；
48%的患者反应至少持续12个月；
在具有中枢神经系统（CNS）转移的12名患者中，有5名患者出现颅内反应。

安全性

试验中，33%的患者经历了严重不良事件，4.2%的患者经历了致命的不良事件。导致永久停药的不良事件（8%）包括呼吸困难、肺炎和肌无力。48%的患者需要中断药物剂量。35%的患者需要减少药物剂量。

蕞常见的治疗相关不良事件是眩晕（63%的患者经历，任意级别）。

目前该研究仍在进行中，以进一步评估长期结果和其他终点。

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关于CARE试验

CARE试验是一项开放标签的1/2期研究，主要评估了Repotrectinib在携带ALK、ROS1或NTRK1-3基因突变实体瘤患者中的疗效和安全性。

1期试验主要纳入的是12岁以下的患者，2期试验纳入了12到25岁的患者。试验共分为3个队列。

Repotrectinib的剂量因年龄而异，12岁以下的患者采用基于体重的剂量，12到25岁的患者开始时每日服用160毫克的Repotrectinib，之后可能调整为每日服用两次的剂量。

1期试验旨在评估不同剂量水平下的安全性和耐受性。主要终点包括剂量限制毒性和2期试验的推荐剂量。

2期试验旨在评估Repotrectinib在25岁以下儿童和成人患者中的抗肿瘤活性和有效性。主要终点是客观缓解率（ORR）。

安全性分析包括10名接受治疗的患者，初步有效性分析包括8名可评估患者。

研究结果

在2021年8月2日的数据截止日期，共有10名患者接受了两个剂量水平的Repotrectinib治疗。

在治疗有效的患者中，其中4名先前未接受过TKI抑制剂治疗的患者中，有3名患者实现了完全缓解，即肿瘤完全消失。
其中1名患者为NTRK阳性多形性胶质母细胞瘤或高级别胶质瘤，先前已经接受了肿瘤切除、全脑放射治疗和多药化疗，接受Repotrectinib治疗后，缓解持续时间超过3.8个月。
另外两名患者缓解持续时间分别超过7.3个月和12.1个月。
4名先前接受过TKI抑制剂治疗的患者中，1名NTRK融合阳性肉瘤患者疾病获得了稳定。

安全性

蕞常见的治疗相关不良事件包括贫血和疲劳。但经历贫血的5名患者中，有3名患者在研究开始时已经有了相关不良反应。没有患者因除疾病进展之外的原因停止Repotrectinib治疗。没有患者因不良反应导致剂量减少。试验中也未出现剂量限制毒性。

编者按

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来源：

[1]https://www.onclive.com/view/fda-grants-priority-review-to-repotrectinib-for-ntrk-solid-tumors

[2]https://news.bms.com/news/corporate-financial/2024/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Accepts-for-Priority-Review-Bristol-Myers-Squibbs-Application-for-Augtyro-repotrectinib-for-the-Treatment-of-Patients-with-NTRK-Positive-Locally-Advanced-or-Metastatic-Solid-Tumors/default.aspx

[3]https://www.onclive.com/view/fda-approves-repotrectinib-for-locally-advanced-or-metastatic-ros1-nsclc

[4]https://www.businesswire.com/news/home/20230528005015/en

本文由盛诺一家原创编译，转载需经授权

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