美国食品药品监督管理局（FDA）授予美国前沿药Avutometinib单药或与Defactinib联合，治疗复发性、低级别、浆液性卵巢癌的孤儿药认定。该疗法在2期临床试验中，取得了非常亮眼的数据结果。
孤儿药认定（ODD）：孤儿药一般指用于治疗罕见病的药物，一旦获得孤儿药认定，将获得一系列激励措施，以加速该药物的临床试验和获批上市。
1.复发性、低级别、浆液性卵巢癌是一种进展缓慢但死亡率较高的罕见癌症，大约85%的患者会遭遇复发，并且对标准化疗耐药，目前尚无获批的治疗方案。2.临床试验中，Avutometinib单药或与Defactinib联合治疗，均取得了很好的疗效，疾病控制率至少90％。3.Avutometinib与Defactinib联合治疗疗效更佳，有45％的患者肿瘤大幅缩小。4.在KRAS突变型患者中，双药联合治疗的疾病控制率达到了100％。5.无论患者的KRAS状态如何，均能从该疗法中获益。3月6日，美国食品药品监督管理局（FDA）授予Avutometinib单药或与Defactinib联合，治疗复发性、低级别、浆液性卵巢癌的孤儿药认定。
复发性、低级别、浆液性卵巢癌是一种进展缓慢但死亡率较高的罕见癌症。全球大约有8万名女性患有这种疾病，主要发生在20-30岁和50-60岁的女性当中。这种癌症与RAS/MAPK通路变异（包括KRAS、NRAS、HRAS和其他非RAS相关突变）有关。这类患者的平均生存期大约为10年，但大约85%的患者会遭遇复发，并且对化疗耐药。在疾病进展的过程中，大多数患者会经历严重的疼痛和并发症。目前化疗是这种疾病的标准疗法，尚无获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的治疗方案。
Avutometinib是由美国生物制药公司Verastem Oncology生产的一款RAF/MEK抑制剂。与其他类似药物不同，Avutometinib具有独特的作用机制，它阻断了MEK和RAF两种特定蛋白质的活性，这些蛋白质对癌细胞的生长和存活非常重要。通过这种方式，Avutometinib有助于抑制RAS信号通路，该通路在癌细胞中经常过度活跃。这种抑制可能导致更完整和持久的抗肿瘤反应。美国食品药品监督管理局（FDA）已授予Avutometinib与Defactinib联合，用于治疗复发性、低级别、浆液性卵巢癌患者的突破性疗法认定，无论患者的KRAS状态如何。患者先前需接受过一种或多种化疗，包括铂类化疗。
一项2期试验RAMP 201（NCT04625270）评估了该疗法的疗效和安全性。这项试验招募了先前接受过化疗的复发性、低级别、浆液性卵巢癌患者。先前接受过MEK抑制剂治疗的患者也可以入组。在研究的A部分和B部分，患者被分配，分别接受Avutometinib单药治疗或与Defactinib联合治疗。
根据在2023年ASCO（美国临床肿瘤学会）大会年会上公布的2期RAMP 201试验的数据结果：接受Avutometinib单药治疗的患者（共30名）：
- 客观缓解率（ORR）为10％，即有10％的患者肿瘤大幅缩小或消失。
- 3％的患者（1名）获得完全缓解（CR），即肿瘤完全消失。
- 7％的患者（2名）获得部分缓解（PR），即肿瘤大幅缩小。
接受Avutometinib联合Defactinib治疗的患者（共29名）：
- 客观缓解率（ORR）为45％，所有患者均为部分缓解（PR），即有45％的患者肿瘤大幅缩小。
接受Avutometinib单药治疗的患者（共15名）：- 客观缓解率（ORR）为13％，即有13％的患者肿瘤大幅缩小或消失。
接受Avutometinib联合Defactinib治疗的患者（共15名）：- 客观缓解率（ORR）为60％，即有60％的患者肿瘤大幅缩小或消失。
在KRAS野生型患者中（表示KRAS基因没有发生异常变异）：
接受Avutometinib单药治疗的患者（共15名）：- 客观缓解率（ORR）为6％，即有6％的患者肿瘤大幅缩小或消失。
接受Avutometinib联合Defactinib治疗的患者（共15名）：- 客观缓解率（ORR）为29％，即有29％的患者肿瘤大幅缩小或消失。
接受Avutometinib单药治疗的患者中，有29％的患者需要减少剂量。接受Avutometinib联合Defactinib治疗的患者中，有17％的患者需要减少剂量。有12.3％的患者因治疗相关的不良事件（AEs）停用Avutometinib或Defactinib，其中4.9％因血液中CPK（肌酸磷酸激酶）升高而停用。蕞常见的治疗相关不良事件（在20％以上的患者中出现）包括恶心、腹泻、CPK（肌酸磷酸激酶）升高、外周水肿、呕吐、视力模糊、痤疮样皮炎、疲劳、皮疹、皮肤干燥和贫血。美国生物制药公司Verastem Oncology首席执行官Dan Paterson在新闻稿中表示，该公司正在推进该疗法的3期临床试验，计划在今年上半年向美国食品药品监督管理局（FDA）提交新药申请，希望在2025年获批上市。目前2期RAMP 201试验的剂量优化、剂量扩展和低剂量队列的患者招募已经完成。3期RAMP 301试验（NCT06072781）正在评估与标准化疗或激素治疗相比，Avutometinib联合Defactinib治疗复发性、低级别、浆液性卵巢癌患者的疗效。
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[1]https://www.onclive.com/view/fda-awards-orphan-drug-designation-to-avutometinib-alone-or-with-defactinib-for-recurrent-low-grade-serous-ovarian-cancer[2]https://investor.verastem.com/news-releases/news-release-details/verastem-oncology-receives-orphan-drug-designation-fda
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