近日，在2024年国际妇科癌症学会年会上，SIENDO（NCT03555422）3期研究的最新数据显示，Selinexor在TP53野生型、错配修复正常（pMMR）的子宫内膜癌患者中显著延长了肿瘤控制时间（PFS）。研究表明，Selinexor可能适用于这一特定患者群体。*TP53野生型指负责监测和修复细胞DNA损伤的TP53基因没有发生突变、功能正常，可以正常实施对肿瘤细胞增殖的抑制。而错配修复正常，指的是负责检查和修复DNA复制错误的“校对系统”——pMMR一切正常。总之，这两个指标，都表明当前细胞DNA自我修复机制比较完好。
研究数据显示，TP53野生型的子宫内膜癌患者使用Selinexor后，平均肿瘤控制时间为28.4个月，而安慰剂组患者只有5.2个月，新药让患者疾病进展或死亡风险降低56%。在pMMR的子宫内膜癌患者中，这一疗效更为显著，Selinexor组的平均肿瘤控制时间达到39.5个月，而安慰剂组该数据仅为4.9个月，新药让患者疾病进展或死亡风险降低64%。如果是错配修复系统异常的20例dMMR子宫内膜癌患者，使用新药后平均肿瘤控制时间只有13.1个月，虽然也比安慰剂组数据更好，但带来的好处远不如pMMR的患者。
研究中，Selinexor没有出现新的安全问题，总体来说，它会给患者带来恶心、呕吐和腹泻等问题，它们可以通过药物来进行对症治疗（或预防）。另外，20%的患者因药物不良反应被迫停药，医生需注意一部分患者可能出现较严重的中性粒细胞减少（感染风险上升）、恶心和血小板减少症问题，必要时需要调整药物剂量。
在人体正常的细胞中，有一种天然的“抗癌卫士”——TP53基因，它被称为“基因组守护者”，主要功能是监测并修复细胞内的DNA损伤，抑制受损细胞的异常增殖，必要时还会直接诱导变坏的癌细胞自我毁灭。但是，很多癌细胞会使用一种“逃避机制”，将这些抗癌蛋白运出细胞核，失去监控和修复功能，这样癌细胞就能逃脱控制，继续生长和扩散。打个比方来说，原本TP53这些人体基因组的维护人员，好好地坐在办公桌前，操作防癌系统守护我们的身体健康。但某一天，黑恶势力（癌细胞）派来了一群流氓，手持西瓜刀、棍棒等将维护人员统统赶出办公区，于是防癌工作就没人干了。这些癌细胞派来的流氓，叫做XPO1。而本文中的新型抗癌靶向药Selinexor，相当于是一群安保人员，能够精准“缴械”和赶走XP01这群流氓、让TP53这些防癌精英重返工作岗位，帮助人体恢复抗癌能力。由于TP53野生型患者的TP53蛋白功能完好，一旦Selinexor抑制了XPO1功能，TP53就能迅速恢复作用，快速识别和修复细胞DNA损伤，或诱导癌细胞自我毁灭。这可能就是Selinexor对此类患者药效更佳的原因。在pMMR患者中，由于他们的错配修复系统正常，意味着细胞在基因复制时有着相对完好的自我校对、修复机制，因此一旦TP53这另外一套修复机制也能正常，无异于锦上添花，恢复“双重防护”能力，可进一步提高抗癌效果。pMMR患者的另外一个特征是癌细胞的变异往往比较少，DNA纠错难度也低一些。患者的癌细胞更依赖通过“赶走TP53”的方式来逃避追杀、维持生存，因此相对而言，使用Selinexor效果也可能更好些。参考来源：
https://www.onclive.com/view/selinexor-may-confer-pfs-benefit-in-tp53-wild-type-endometrial-cancer
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