在现代肿瘤治疗领域，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂已经成为改变癌症治疗格局的明星药物。这些药物通过解除癌细胞对免疫系统的“刹车装置”，激发体内T细胞的杀伤力，在黑色素瘤、肺癌、肾癌等多种癌症治疗中大放异彩。许多患者（甚至是晚期患者）用药后能够长期保持病情稳定，一些幸运儿甚至还实现了无癌状态。然而，在胰腺癌这类高恶性肿瘤当中，目前PD-1等免疫药物却几乎毫无用武之地，基本无效。这究竟是为什么？该如何扭转这种局面？
简单来说，人体为了防止战斗力强大的免疫细胞胡乱攻击人体健康组织细胞，设置了一些“刹车装置”，即PD-1、PD-L1等等。而狡猾的癌细胞则利用这些装置，让免疫细胞误认为自己是好人，于是启动刹车装置。PD-1等免疫药物的基本抗癌原理，正是解除一些被癌细胞利用的刹车装置，让免疫细胞能够恢复识别和击杀癌细胞的能力。然而在诸如胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤等特定癌症中，肿瘤周围的环境（肿瘤微环境）中充斥着大量能够抑制免疫细胞活力的细胞，保护肿瘤不被免疫细胞渗透和攻击。
另外，如胰腺癌这类肿瘤的周围环境中往往还有致密的纤维性组织，如城墙般物理隔离免疫细胞进入肿瘤。除此之外，这类特定癌症的基因突变数量可能较少（低突变负荷），这意味着肿瘤表面显露出的“异常信号”不足，无法引起免疫系统高度关注，进一步增加了免疫治疗起效的难度。通过以上手段，这类肿瘤的周围环境就形成了“免疫沙漠”，在医学上我们也称它们为“冷肿瘤”，难以通过免疫治疗让患者受益。
根据以上信息，我们不难看出，想要让胰腺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤等癌症能够使用免疫治疗，关键在于让肿瘤“由冷变热”。近年来，这方面的研究也非常多，其中一些也确实有了不错的进展。例如在2020年，2a期临床试验COMBAT的研究结果显示，胰腺导管腺癌患者使用PD-1药物帕博利珠单抗联合化疗方案的同时，加上一款名为BL8040的新药（可以刺激免疫细胞入侵肿瘤细胞）后，让32%的患者肿瘤大幅缩小，有效率是传统化疗方案的2倍[1]。又比如在去年，由德国生物技术公司BioNTech开发的一款癌症新抗原疫苗（mRNA个体化新抗原疫苗），在一项I期临床试验中，带来了令人惊喜的疗效。该研究的初步成果已发表在了国际知名期刊《Nature》上[2]。在这项1期试验中，研究人员招募了一批可手术的胰腺导管腺癌患者，他们先接受了根治性手术，之后使用了PD-L1免疫药物阿替利珠单抗，初步激活患者免疫反应。随后研究人员利用这批患者的肿瘤样本，合成制作了mRNA疫苗，给患者进行了接种；之后又对患者进行了mFOLFIRINOX（一种化疗方案，包括亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂四种药）辅助化疗；蕞后再给予一次疫苗治疗，加强效果。结果显示，50%的患者（8人）对mRNA疫苗产生了免疫反应，且非常持久地存在。平均随访18个月后，8名产生免疫应答的患者至今全部健康无癌存活，另外8名没有接种疫苗的患者中，有6人肿瘤复发或不幸离世。蕞近，美国约翰·霍普金斯金梅尔癌症中心和俄勒冈健康与科学大学的研究团队，找到了另外一个让胰腺癌“变热”的新途径。在一项2期临床试验中[3]，研究人员给27名晚期、此前接受过化疗但耐药的胰腺导管腺癌患者使用了PD-1药物纳武单抗，同时加入了一种先进的表观遗传学药物Entinostat。结果在一部分患者中（3/27），该方案引起了强烈的治疗反应，肿瘤显著缩小，肿瘤控制时间达到10.2个月。该研究结果在11月12日发布在了《自然通讯》杂志上。研究人员发现，表观遗传学药物Entinostat能够直接将“免疫沙漠”变成适合免疫细胞战斗的战场，让肿瘤“从冷变热”。此前在一项早期研究中，研究人员发现纳武单抗联合Entinostat的方案比单独用药显著提高了实验小鼠的生存率。在几年前的一项研究中，所有参与试验的胰腺癌患者使用免疫疗法后都无效，因此本次研究中虽然只有3人肿瘤显著缩小，但也无异于在“免疫沙漠”中开辟了一块新“绿洲”，给广大胰腺癌患者带来了新的希望。在未来的研究中，研究人员希望找到这3名肿瘤显著缩小的晚期胰腺癌患者，为何能够出现强烈的治疗反应，而其他患者则没有。参考来源：
[1]https://www.onclive.com/view/bl-8040-plus-pembrolizumab-elicits-encouraging-responses-in-pancreatic-adenocarcinoma
[2] https://www.nature.com/articles/s41586-023-06063-y
[3]https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/2024/11/drug-combination-prompts-immune-response-in-some-resistant-pancreatic-cancers
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