摘要
根据英国葛兰素史克（GSK）公司发布的新闻稿，Dostarlimab（商品名：Jemperli）已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的突破性疗法认定，用于治疗局部晚期错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定性高（MSI-H）的直肠癌患者。
突破性疗法认定旨在加快开发和审查那些具有潜力治疗严重疾病的药物，且初步临床证据表明其可能显著优于当前的治疗方案。在一项2期临床试验中，Dostarlimab在接受一线治疗的局部晚期错配修复缺陷（dMMR）直肠癌患者中表现出100%的临床完全缓解率（cCR），即所有（共42名）完成治疗的患者，在MRI（磁共振成像）、内镜、PET扫描和直肠指检中检查不出肿瘤。在26.3个月的平均随访期中，前24名患者的持续临床完全缓解率（cCR）得到了确认。
关于安全性，在这项试验中，未报告3级或更高级别的不良事件，Dostarlimab的安全性和耐受性与之前已知的数据一致。
Dostarlimab已于2023年1月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的快速通道认证，用于错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定性高（MSI-H）直肠癌。如果获得批准，这将是Dostarlimab在全球范围内头一次用于一线治疗dMMR或MSI-H直肠癌。
这些结果来自于一项2期临床试验（NCT04165772），这项试验是英国葛兰素史克（GSK）公司和美国纪念斯隆凯特琳癌症中心合作开展。该试验评估了Dostarlimab联合标准化疗后，再进行标准手术治疗，作为错配修复缺陷（dMMR）型肿瘤的治疗方案，这些数据支持了美国食品药品监督管理局（FDA）的突破性疗法认定。该试验的主要终点是12个月时的病理完全反应率（pCR），指患者在接受治疗后，经过手术切除肿瘤组织并进行病理学检查时，未在组织样本中发现任何存活的癌细胞。葛兰素史克（GSK）公司全球肿瘤学研发高级副总裁Hesham Abdullah表示：“此次试验中取得的100%的临床完全缓解率（cCR），是之前从未有过的，Dostarlimab有可能改变局部晚期错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定性高（MSI-H）直肠癌患者的治疗范式，这些患者通常面临长期不良生活质量的影响。”此外，葛兰素史克（GSK）公司还正在开展一项单臂、开放标签的2期AZUR-1试验（NCT05723562） ，该试验正在评估继续研究Dostarlimab在错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定性高（MSI-H）直肠癌患者群体中的疗效。
5%-10%的直肠癌为错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定性高（MSI-H）直肠癌，这些癌症存在影响DNA复制修复的缺陷。错配修复缺陷状态是一种生物标志物，已被证明可以预测患者对PD-1免疫检查点抑制剂的反应。携带这一生物标志物的肿瘤，通常在子宫内膜癌、结直肠癌以及其他胃肠癌中常见，也可能出现在其他实体瘤中。目前，dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌患者的标准治疗方案是先采用化疗加放疗治疗，之后进行手术切除肿瘤及部分肠道和/或周围组织。这种治疗对大多数患者的初期效果积极，但蕞终近三分之一的患者会因癌症扩散到身体其他部位（远处转移）而死亡。此外，标准治疗方案中的手术和放化疗可能导致患者长期受不良的生活质量影响，包括肠道、泌尿和性功能障碍、继发性癌症和不孕不育等。
Dostarlimab是由英国葛兰素史克（GSK）公司研发的一款PD-1抑制剂。该药的临床试验计划庞大，包括Dostarlimab单药治疗和与其他疗法联合治疗，在妇科癌症、结直肠癌和肺癌等领域的研究，以及在可能实现突破性疗效的其他适应症中的应用。在美国，Dostarlimab已获批与卡铂和紫杉醇联合使用，随后作为单药治疗晚期或复发型子宫内膜癌成人患者。Dostarlimab还被批准作为单药治疗dMMR复发或晚期子宫内膜癌患者，这些患者已经接受过铂类药物治疗，并且不适合接受根治性手术或放疗。Dostarlimab的常见不良反应（发生率≥20%）包括（包括实验室异常）：血红蛋白降低、肌酐升高、外周神经病变、白细胞减少、疲劳、恶心、脱发、血小板减少、血糖升高、淋巴细胞减少、镁降低、中性粒细胞减少、AST升高、关节痛、皮疹、便秘、腹泻、ALT升高、钾降低、白蛋白降低、钠降低、碱性磷酸酶升高、腹痛、呼吸急促、食欲下降、淀粉酶升高、磷酸盐降低、尿路感染和呕吐。来源：
[1]https://www.cancernetwork.com/view/dostarlimab-gxly-granted-breakthrough-therapy-designation-for-rectal-cancer
[2]https://us.gsk.com/en-us/media/press-releases/jemperli-dostarlimab-gxly-receives-us-fda-breakthrough-therapy-designation-for-locally-advanced-dmmrmsi-h-rectal-cancer/
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