根据在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上发布的一项一期研究的积极结果：前沿药Zoldonrasib（RMC-9805）在携带KRAS G12D突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，展现出初步抗肿瘤活性，且耐受性良好，毒性特征可控。
Zoldonrasib（RMC-9805）是由美国Revolution Medicines公司研发的一款口服小分子靶向药，专门针对癌症中的一种常见突变——KRAS G12D突变。该突变在肺癌、胰腺癌、结直肠癌等多种癌症中较为常见。目前，该药正处于一期临床试验阶段。
关键数据
这些数据来自RMC-9805-001期研究（NCT06040541）A组的数据。截至2024年12月2日的数据截止日：
在接受每日1200毫克剂量Zoldonrasib治疗的可评估非小细胞肺癌（NSCLC）患者中（共18名患者）：
观察到61%的客观缓解率（ORR），味着有61%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。
疾病控制率（DCR）为89%。
平均缓解时间为1.4个月（范围1.2-2.8个月）。
平均治疗时间为2.6个月（范围1.3-8.0个月）。
安全性
在接受每日1200毫克剂量Zoldonrasib治疗的可评估非小细胞肺癌（NSCLC）患者中（共90名患者）：
治疗相关不良事件（TRAEs）主要为1级（轻度，发生率54%）。
18%的患者出现2级不良事件（中度），2%的患者出现3级不良事件（重度）。
未观察到4级（危及生命）或5级（死亡）治疗相关不良事件或严重不良事件。
因此，1200毫克每日剂量被确定为推荐的二期剂量。
蕞常见的治疗相关不良事件（TRAEs）（发生率≥10%）包括：恶心（1级33%，2级6%，无3级）、腹泻（1级20%，2级3%，3级1%）、呕吐（1级13%，2级4%）及皮疹（1级12%）。
其他不良反应包括谷草转氨酶（AST）升高（1级6%，2级2%）、谷丙转氨酶（ALT）升高（1级4%，2级1%，3级1%）以及口腔炎/粘膜炎（1%）。
治疗相关不良事件导致4%的患者减量，9%的患者暂停治疗。仅1名患者因1级肺炎中止治疗。1200毫克每日组的平均剂量强度为98%，意思是计划每天服用1200毫克， 实际上很多患者因为耐受得不错，基本都按照1200毫克每天正常服用，很少有人需要减量或中断。
专家评论
美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）胸部肿瘤内科医生Kathryn C. Arbour在发布会上表示：“目前正在对肺癌及其他实体瘤患者进行剂量优化和扩展。Zoldonrasib的初步安全性和抗肿瘤活性支持继续将其作为单药开发，同时也在探索与其他疗法的联合使用。”
研究背景
每年，美国约有6.1万例癌症患者被诊断为携带RAS G12D突变，占胰腺导管腺癌（PDAC）病例的约40%、结直肠癌病例的15%和非小细胞肺癌（NSCLC）病例的4%。Arbour博士指出：“但目前还没有获批的RAS G12D靶向治疗药物。”
在非小细胞肺癌（NSCLC）中，KRAS G12D突变通常与非吸烟者、PD-L1表达水平较低及肿瘤突变负荷（TMB）较低相关。同时，G12D突变患者对免疫检查点抑制治疗的疗效也较差。
Zoldonrasib是一种新型靶向药，它专门锁定RAS G12D突变蛋白处于“开启状态”时（即与GTP结合时）的活性形式，通过共价方式精准抑制肿瘤生长信号。简单来说，它是一种专门锁定KRAS G12D突变蛋白活跃状态的精准抗癌药。
Zoldonrasib在胰腺导管腺癌（PDAC）患者中也显示出早期活性。在1200毫克每日剂量下，在胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，观察到30%的客观缓解率（ORR）和80%的疾病控制率（DCR）。
试验详情
RMC-9805-001期研究纳入了携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者，这些患者此前已接受标准治疗，ECOG体能状态评分为0或1（意味着患者的身体状况较好，能够承受治疗带来的副作用），且无活动性脑转移（指癌细胞已经扩散到大脑，并且这些肿瘤还在增长，或者引起了新的症状，说明病情正在发展，没有被控制住）。
研究分为两部分。第一部分为剂量递增阶段，患者每日一次或每日两次口服Zoldonrasib，21天为一个周期。探索的剂量包括150毫克每日一次、300毫克每日一次、600毫克每日一次、900毫克每日一次、1200毫克每日一次以及300毫克每日两次、450毫克每日两次和600毫克每日两次。
Arbour博士指出：“在剂量递增过程中，没有报告任何剂量限制性毒性（DLT），且未达到蕞大耐受剂量（MTD）。”
第二部分为剂量扩展阶段，重点在非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌两大肿瘤类型中进行剂量优化。
该研究的主要终点包括安全性、耐受性、药代动力学（研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程）参数及抗肿瘤活性。
? 入组患者情况
截至数据截止时，共有211名患者在不同剂量下接受了Zoldonrasib治疗。平均年龄62岁（范围25-86岁），55%为男性，70%的患者ECOG评分为1（意味着生活能自理，但体力比正常人差一些）。患者癌症类型具体为：14%非小细胞肺癌（NSCLC）、55% 胰腺导管腺癌（PDAC）、31%其他实体瘤。患者平均接受过2种（范围0-10种）抗癌治疗。
在接受1200毫克每日一次剂量的28例KRAS G12D突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，平均年龄为64岁（范围36-86岁），50%为男性，64%的患者ECOG评分为1。54%为从未吸烟者，43%为既往吸烟者，4%为当前吸烟者。86%的患者曾接受过铂类化疗，86%的患者接受过免疫检查点抑制治疗。21%的患者入组时存在脑转移，75%的患者确诊时即为转移性疾病。
? 典型病例分享
Arbour博士分享了一位36岁亚洲女性患者的病例。这名患者从未吸烟，无既往病史，被诊断为KRAS G12D突变非小细胞肺癌（NSCLC），III期A期，PD-L1表达低于1%，肿瘤突变负荷（TMB）低。治疗前影像显示广泛淋巴道播散（意思是癌细胞沿着淋巴管到处扩散开，像在身体里撒网一样，扩散范围很大）。
患者接受了卡铂、培美曲塞联合纳武利尤单抗的新辅助化疗，随后手术切除。术后接受了阿替利珠单抗辅助治疗，但在治疗过程中出现转移性复发。此后，患者接受了左肺放疗以及卡铂、紫杉醇、 阿替利珠单抗和贝伐单抗联合化疗。
患者接受Zoldonrasib 1200毫克每日一次治疗后，在第3周期第1天的头一次随访扫描中，达到部分缓解（即肿瘤显著缩小），且随着时间推移，缓解进一步加深（肿瘤持续缩小）。
治疗过程中，该患者出现了1级恶心（9天内缓解）和1次3级肌酸激酶升高（可能与恢复锻炼有关），因此暂停治疗后以Zoldonrasib 900毫克每日剂量继续治疗。治疗开始后1周内，患者咳嗽症状缓解，停用了氧疗（吸氧）。
后续研究计划
目前，Zoldonrasib正在与Daraxonrasib（RMC-6236）联合用于实体瘤患者研究（NCT06162221），并正在与标准治疗方案联合，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者（NCT06162221）和胃肠道癌症患者（NCT06445062）中开展1/2期临床试验。
Daraxonrasib（RMC-6236）是由美国Revolution Medicines公司研发的另一款口服小分子药物，主要靶向KRAS G12D、G12V、G12R等多种突变类型，并对KRAS G12C有一定活性。它有望用于治疗包括胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）等在内的多种实体瘤。
来源：
https://www.onclive.com/view/zoldonrasib-shows-encouraging-early-antitumor-activity-in-kras-g12d-mutated-nsclc
